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Síndrome de discontinuación de ISRS wikipedia, lookup

Fluoxetina wikipedia, lookup

Venlafaxina wikipedia, lookup

Antidepresivo wikipedia, lookup

Transcript
TEMA 09: ANTIDEPRESIVOS
Dr. González
En algunos aspectos los antidepresivos son muy similares a los antipsicóticos. Casi todos los
antidepresivos nuevos, se parecen a los que ya existen, de manera que eso no ayuda a mejorar la
patología.
La depresión se define desde el punto de vista farmacológico como un trastorno heterogéneo, de
curso variable, con respuesta inconsistente al tratamiento farmacológico y de mecanismo
desconocido. Se sabe que no es un único mecanismo de acción el que realiza el fármaco
antidepresivo, sino que son varios y se encuentran interconectados, lo que pasa es que a ciencia
cierta aún no están muy bien dilucidados dichos mecanismos.
Cada vez es más frecuente encontrar personas con depresión y según datos de la OMS, la
depresión en el 2020 será la segunda enfermedad que genere mayor cantidad de incapacidades a
nivel mundial además el riesgo de desarrollar depresión según la OMS en todo el mundo se sitúa
entre 10-20% para las mujeres y para los hombres puede ser un poco mayor.
El desarrollo del tema se basará en el Trastorno Depresivo Mayor específicamente y se tomarán
los criterios del DSM V. Este trastorno puede evolucionar en un período de 3-9 meses, alrededor
del 50% de los pacientes que la sufren NO van a volver a experimentar otro cuadro depresivo. Si
no se trata, un 85% remite en un 1 año (contrario a esquizofrenia donde el 80% recae y un 50% no
experimenta otro ataque).
De la depresión se sabe que con cada episodio depresivo, aumenta en un 15% el riesgo de que el
próximo episodio, sea un episodio maniaco.
Caso clínico:
Hombre de 44 años con 25 años de historia de trastorno bipolar, se presenta con depresión, ideas
suicidas, tremor bilateral de manos. Durante su hospitalización se le redujo lentamente la dosis de
Perfenazina (antipsicótico) y eventualmente se descontinuó en un intento por reducir el tremor
bilateral de manos. Como precaución para evitar futuros eventos maniacos se le dio 1200 mg de
carbamazepina, pero el trastorno depresivo continúa y se le adicionó Bupropion, que se inició a
100 mg BID, se fue titulando hasta 150 mg QID (dosis máxima recomendada es 300 mg al día). Tres
días después de finalizar el aumento del Bupropion, el paciente se observa más “amistoso y
platicador” y comienza a observarse más bien floridamente maniaco y al día siguiente se presenta
con ideas delirantes de grandeza, taquilálico, incapacidad para dormir, irritable por lo que se
decide descontinuar el Bupropion y se le inicia Olanzapina (antipsicótico) 10 mg.
¿Qué fue lo que pasó?
El paciente tuvo un switch de depresivo a maniaco ya que el trastorno de fondo del paciente era
de tipo bipolar.
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Dr. González
En este gráfico comparativo entre bipolares tipo I
(línea roja) y bipolares tipo II (línea azul) se observa
que los bipolares tipo I tienen MAYOR riesgo de
hacer switch depresivo-maniacal, en comparación
con los tipo II. Un dato interesante es que si se les da
seguimiento se puede ver que al año este switch en
el tipo I y tipo II es parecido o sea ambos están
haciendo switch en cantidades similares solo que los
tipo II tardan más tiempo en manifestar este switch.
En síntesis a corto plazo los que hacen más el switch
son los tipo I. PERO comparativamente al año ambos
hacen switch en proporciones similares.
Haciendo una comparación entre tres fármacos,
podemos ver que tanto en el gráfico de la izquierda
(estudio a los 10 días después de iniciado el
tratamiento) como en el de la derecha (estudio al
año después de iniciado el tratamiento)
el
Bupropion (azul) es el fármaco que genera menos
probabilidad de hacer switch y el que más genera
switch es la Venlafaxina (violeta).La Sertralina es
intermedia (naranja). Entonces cuando no se está
claro que el paciente es bipolar y lo que ha estado
presentando es solo el cuadro depresivo, debemos
tener cuidado porque dependiendo del fármaco
antidepresivo que recetemos, podemos estar
aumentando la probabilidad al paciente de que haga
switch a un estado maniaco.
Según estadísticas de la OMS por depresión cada 40 segundos se suicida una persona, se
estiman 850 000 personas por año. De un 10-15% de los pacientes con depresión, hacen
suicidio. Las mujeres se suicidan menos, pero tienen más intentos de suicidio; los hombres se
suicidan más, pues sus intentos son más efectivos.
Teorías de la depresión
Existen varias teorías, en todas ellas se les ha demostrado que tienen que ver algo con la
depresión y son:
o
o
o
o
Monoaminérgica (es la teoría clásica, es en la que se basa la mayoría de los fármacos)
Neurogénica
Neurotrófica
Antiglutamatérgica (es la teoría más nueva)
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Clásicamente se asocia a depresión la corteza prefrontal, sobretodo el área dorsolateral, también
la corteza cingular anterior, el núcleo estriado ventral, la amígdala, el hipocampo, el área
tegmental ventral, el hipotálamo, los núcleos del rafé (principalmente los dorsales) y el locus
coeruleus.
Teoría monoaminérgica
Es la teoría clásica y es en la que se basa el mecanismo de acción de la mayoría de los fármacos
antidepresivos actuales. Esta teoría fue planteada hace más de 50 años y el fármaco inicial que la
explicaba era un fármaco que se utilizaba como antidepresivo, la Reserpina. La Reserpina se
comenzó a notar que como efecto secundario producía depresión. La Reserpina bloquea el
receptor vesicular (MAT) encargado de introducir la monoaminas dentro de las vesículas y por lo
tanto no pueden internalizar neurotransmisores y ante un impulso nervioso se liberan vesículas
vacías o semivacías, por lo que al no tener catecolaminas y serotonina se daba la depresión.
Entonces con este hallazgo se llegó a la conclusión de que la teoría monoaminérgica se basa en la
reducción de varios neurotransmisores como la serotonina, la norepinefrina y la dopamina.
En antidepresivos es un caso claro donde los descubrimientos en farmacología son incidentales y a
partir de los efectos que provoca un fármaco, se comienza hacia atrás a estudiar su mecanismo de
acción.
Teoría Neurotrófica y neurogénica
Esta teoría se vino correlacionando en las últimas décadas y tiene que ver principalmente con los
niveles del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF). Se ha visto que bajos niveles de BDNF
llevan a atrofia hipocampal y se ha observado que diversos tipos de tratamientos antidepresivos
(tratamientos no solo farmacológicos curiosamente) han aumentado los niveles de BDNF
sobretodo a nivel del hipocampo porque en esta región cerebral parece que la neurogénesis es
muy importante (donde más se ha visto esta neurogénesis es en el giro dentado).
En un metaanálisis comentado en clase se observa que en la mayoría de estudios se observa una
reducción en la zona del hipocampo, de la amígdala y otros núcleos. Estos hallazgos han hecho
surgir una duda:
¿La atrofia de estos músculos es la que ocasiona la depresión? O ¿La depresión es la que es
neurotóxica y lleva a la atrofia de los núcleos?
R/ Actualmente lo que se cree es que la depresión es neurotóxica y es la que lleva a la atrofia de
los núcleos.
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Como se mencionó anteriormente la neurogénesis donde se ha estudiado más es en el giro
dentado y se ha demostrado que células progenitoras en esta zona pueden ser estimuladas y
diferenciadas hasta células neuronales granulosas funcionales y curiosamente la mayoría de estas
neuronas son glutamatérgicas.
Se ha visto que los fármacos antidepresivos provocan un aumento en el nivel de
neurotransmisores, regulación descendente de los receptores que tiene efectos a nivel nuclear
(aumentar el AMPc, activa la PKA y esta iba a activar el CREB) causando cambios genéticos.
Dentro de los principales la síntesis de BDNF, factor de crecimiento de fibroblastos y el del
endotelio en menor medida. Además se estimula la síntesis de factores anti-apoptóticos. Con esto
se desarrollan las neuronas y se busca adquirir plasticidad neuronal, restablecer la comunicación
que habían perdido y se comienzan a aliviar los síntomas de la depresión. Estos efectos de los
medicamentos se observan con el tiempo (no son inmediatos). Inclusive la terapia anticonvulsiva
también lleva a desencadenar estos efectos.
Hay estudios demostrados, donde se dice que los antidepresivos pueden inhibir la proteína P21
(Inhibidora de la Quinasa dependiente de ciclina) y lo que hace es fomentar la neurogénesis en el
giro dentado de neuronas glutamatérgicas. Esta neurogénesis tarda de 3-4 semanas, nuevamente
recordemos que no es un efecto inmediato.
Por otra parte se ha observado que existe una desregulación del Eje hipotálamo-HipófisisSuprarrenal, que durante décadas se pensaba como la posible causa de la depresión, pero
actualmente solo es asociado a patologías y estados depresivos. Lo interesante es que los niveles
altos de Cortisol (hipercortisolemia) y en periodos de estrés importante, pueden inducir la
reducción de la cantidad neuronal del hipocampo (es neurotóxico).
También décadas atrás el test de supresión de Dexametasona se quiso usar como test diagnóstico
de depresión, porque en algunos pacientes funcionaba, por ejemplo 43% de los pacientes con
depresión mayor y 67% de los pacientes con depresión mayor y síntomas psicóticos No daban
supresión al test de Dexametasona. Se dejó de usar porque daba muchos falsos positivos como
falsos negativos. Sin embargo Se ha descrito la asociación de cierto tipo de depresión con el nivel
de cortisol:
Hipercortisolemia: Depresión Psicótica
Hipocortisolemia: Depresión Atípica (más degenerativa).
Depresión atípica La diferencia es que hay somnolencia e hiperfagia.
Teoría antiglutamatérgica
Es la teoría más nueva. Fue por la fenciclidina (alucinógeno) y por la ketamina (anestésico) que se
ha podido entender más esta teoría. Se ha observado que cuando se utilizan estas dos sustancias,
los efectos antidepresivos se manifiestan en días. Glutamato normalmente estimula neuronas
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gabaérgicas y GABA bloquea tálamo que estimula corteza (es decir hay inhibición cortical, lo cual
se ha relacionado con depresión.
Ketamina
Se piensa en el uso de antagonistas de glutamato. La Ketamina es antagonista del NMDA (N-metil
aspartato). La ketamina bloquea el efecto del glutamato sobre GABA, por lo que no hay inhibición
gabaérgica. Se observó que en los pacientes con depresión, con dosis muy bajas de Ketamina
(dosis no anestésicas), los pacientes mejoran bastante la depresión. Además se vio que los
pacientes resistentes a la teoría Monoaminérgica, responden a dosis bajas de Ketamina. La
ketamina y fenciclidina son de los medicamentos que pueden causar un cuadro psicótico muy
semejante a uno natural, esto es una gran limitante. Adictos a fenciclidina tienen atrofia cerebral.
Lo interesante son dos teorías y que todavía tienen que demostrar:
- Que la respuesta dura días
- Que la respuesta inicial se observa en menos de horas (y no semanas como con los otros
antidepresivos)
Esto avivó el interés por investigar antagonistas ionotrópicos y actualmente en Antagonistas
Metabotrópicos. Principalmente antagonistas de Glutamato en los Receptores mGLU 2, 3 y el 5,
que mejoren el tratamiento de la depresión.
Acciones del Glutamato:
 Mejora neurogénesis
 Neurotrópico
 Ayuda en la síntesis de proteínas, posiblemente deficientes en estos pacientes.
El problema de buscar fármacos que trabajen con glutamato, es que hay glutamato por todo lada y
hay mucho tipos de receptores ha sido muy difícil elaborar fármacos selectivos, casi todos
presentan efectos adversos o poca eficacia.
Tratamiento de la depresión
FASES DE TRATAMIENTO
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FASES:
Fase aguda:
o Dura 6-12 semanas, aproximadamente 3 meses. Si es exitoso entra en remisión.
o Empieza a recuperarse una vez que se inicia el tratamiento.
o Objetivo: RESOLUCIÓN DE LOS SÍNTOMAS.
o Puede haber alguna recaída, sin embargo es lo que se pretende evitar.
o Al final de la fase aguda lo que se trata es de llegar idealmente a una remisión completa,
aunque en esta fase eso casi nunca se da.
Fase de continuación:
o De 4-9 meses en promedio.
o Cuando ya hay una remisión de los síntomas importante en la fase aguda: le sigo dando el
medicamento en una fase de continuación.
o Objetivo: EVITAR RECAÍDAS.
o 20% hace recaídas después de 2 meses de haber respondido.
Fase de mantenimiento:
o Después de 9 meses
o Se puede o no dar según el paciente y el cuadro que tuvo.
o Dura meses a años, entonces es importante escoger bien el fármaco desde un inicio, para
no estar cambiando de medicamentos.
o Objetivo: EVITAR RECURRENCIAS, es decir que para el paciente que mejora del todo, evitar
que tenga otro cuadro aislado.
o Se da si el paciente tiene antecedentes o no se recupera del todo.
Por lo tanto: un primer episodio puede requerir tratamiento desde 4-12 meses, según sea la
respuesta del paciente.
Entonces saber que son tratamientos por largos períodos y que aún con tratamiento, el paciente
puede recaer o recurrir.
En un estudio comparando Sertralina con un placebo:
- En fase de continuación se le sigue Sertralina a un grupo de pacientes y al otro grupo se le
cancela y se le da placebo. Los que están medicados SI recaen (13%), pero recaen menos que
los NO medicados (46%). Después de 1 año, el 54% responde al placebo, por la psicoterapia,
entonces lo que uno le diga al paciente le puede ayudar aún sin tratamiento. El hecho de que
el porcentaje de recaída sea mayor sin tratamiento en fase de continuación, justifica el
tratamiento en esta fase.
En un estudio con Fluoxetina comparada con placebo:
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En fase de mantenimiento, sin Fluoxetina 43% responden después de un año y un 57% volvió a
recurrir, esto es porque un 50% de todos los pacientes que hacen un episodio depresivo
mayor (medicados en fase de mantenimiento o no) no vuelven a hacer otro episodio como
evolución natural de la enfermedad y que un porcentaje altísimo de paciente remite
espontáneamente (en esta clase siempre que digamos depresión nos referimos a enfermedad
depresiva mayor). Pero si se le deja el fármaco, solo un 26% recurre. El hecho de que el
porcentaje de recurrencia sea mayor sin tratamiento en fase de mantenimiento, justifica el
tratamiento en esta fase.
Candidatos a continuar con fase de mantenimiento:









3 o más episodios depresivos anteriores.
Episodio depresivo el año previo.
Historia familiar de antecedentes depresivos.
Paciente que mantenga siempre síntomas residuales, parece que le queda siempre una
distimia. Incluso si solo queda insomnio.
Trastornos de ansiedad comórbidos, que es bastante frecuente.
Episodio previo prolongado y de difícil manejo.
Al suspender el medicamento inicial, presenta recaída inmediata.
Tener episodios severos, con ideas suicidas y síntomas psicóticos.
Usar drogas de abuso, incluyendo al alcohol.
Dosis recomendada: es mantener la misma dosis, la más eficaz de la fase aguda. Esta dosis eficaz,
se continúa en las siguientes fases, de acuerdo a los factores de riesgo que tenga.
Respuesta al tratamiento
Anteriormente se definía como mejoría en un 25% de los síntomas.
Actualmente se define mejoría de al menos un 50% de los síntomas iniciales de depresión.
-
-
Si no responde, es que los síntomas ni siquiera mejoraron un 25% del nivel basal. En una
respuesta parcial existe una mejoría del 26-49% de los síntomas.
En los niños y adolescentes es más o menos igual la respuesta a la medicación. Pero además
como también se emplea la psicoterapia de manera concomitante, se acepta que un 60% de
los niños responden al tratamiento.
¿Cómo puede el médico saber si el paciente está mejorando?
Para saber el porcentaje de mejoría: se usan al menos 2 escalas, por ejemplo la de Hamilton
para la depresión, la escala de impresión global clínica, la de Montgomery Asberg (diseñada
para evaluar la mejoría del tratamiento), y la escala de Beck también, incluso hay escalas en
internet para autoevaluación. Entonces se deben hacer estas escalas al inicio y después a ver
cuánto ha mejorado. No son perfectas, pero sirven para tener una guía.
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Según estudios se ha determinado que la respuesta:
 A las 8 semanas, 2/3 (60-65%) de los pacientes con mejorías del 50%.
 1/3 tiene remisión completa con medicamento y a los que le dieron placebo el 25%
tuvo remisión completa. Remisión neta del medicamento: 10%.
 Solo un 10-15% no va a responder (No disminuyen síntomas en más de un 50%)
De manera general se dice que los adultos tienen una respuesta del 70%
Los niños tienen una respuesta en general del 60%.
Los síntomas residuales son predictores de recaídas.
Hay un porcentaje de pacientes que recaen incluso aunque respondieron muy bien al tratamiento
inicial
Los antidepresivos no son iguales al resto de los medicamentos porque duran semanas en hacer
efecto. Su respuesta no es aguda. Duran entre 2-4 semanas en hacer efecto.
Los efectos adversos sí son agudos, lo que lleva a que los pacientes se sientan mal los primeros
días y sin mejoras de su depresión.
Elección de terapia inicial
Grado de depresión
Leve-Moderada
Severa sin Sx Psicóticos
Severa con Sx Psicóticos



Fármaco


SI.
Antidepresivos
+
antipsicoticos
Psicoterapia
sola

No
No
Combinar
fármaco con
psicoterapia


SI
Antidepresivos +
antipsicoticos
Terapia
electroconvulsiva
A algunos
Sí
Sí
Si la depresión es de leve a moderada sí se pueden dar medicamentos. La psicoterapia
también es una opción para ciertas situaciones.
Si es severa sin síntomas psicóticos definitivamente hay que darles medicamentos. La
psicoterapia por sí sola no ayuda. Se puede valorar la opción de la terapia
electroconvulsiva (TEC) si se requiere una respuesta aguda.
Si es severa con síntomas psicóticos definitivamente fármacos antidepresivos y
antipsicóticos.
La TEC se indica como terapia inicial en pacientes con:
 Ideas suicidas persistentes..
 Intentos de suicidio
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


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Síntomas psicóticos floridos.
Catatonia.
Compromiso nutricional, pues se niegan a alimentarse.
La TEC es mucho más rápida en su efecto antidepresivo que el usar cualquier fármaco conocido. Y
solamente se aplica a nivel hospitalario
Se recomienda que la mayoría de los pacientes con depresión sean tratados con medicamentos de
forma ambulatoria.
El cuidado que hay que tener al prescribir antidepresivos es que se no se sabe cuándo va a
responder, no se sabe cuánto van a responder, puede haber recaída, inicialmente la respuesta no
es rápida. Todo esto debe ser explicado a los pacientes, para evitar que dejen el medicamento por
los efectos adversos.
Elección del medicamento
Depende de los efectos adversos, de comorbilidades, según eficacia relativa cuando se tienen los
datos (entre más se estudian los antidepresivos los medicamentos van mostrando ser más
parecidos, por la tolerabilidad) y costos.
En los casos donde sea un segundo episodio, hay que preguntar cuál fue el fármaco previo al que
sí respondió, para darle el mismo medicamento y a las mismas dosis.
Tipos de fármacos
Hay fármacos que inhiben la recaptura de noradrenalina o serotonina basados en la teoría
monoaminérgica, como los inhibidores de la MAO.
Hay agonistas de melatonina.
También hay fármacos nuevos que aún no han salido a la venta, que bloquean los receptores de
glutamato.
Grupos
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
Antidepresivos tricíclicos
Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina.
Inhibidores de recaptura de noradrenalina y dopamina.
Inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina y noradrenalina.
Misceláneos.
Inhibidores de la MAO.
Agonistas de melatonina.
Los grupos 1,2,3 y 4 son inhibidores de las bombas de recaptura.
La función de estos fármacos es parecida, pues son variaciones de lo mismo. Hay unos que inhiben
de forma selectiva la recaptura de noradrenalina, y otros que en diferente grado inhiben la
recaptura tanto de noradrenalina como de serotonina, hasta los que son más selectivos para
inhibir la bomba de recaptura de serotonina.
De los nuevos medicamentos, el más reciente es la Vortioxetina (Brintellix), que ya está en el país.
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Dr. González
Vortioxetina
Características:
 Vida media de 57 h.
 Dosis: iniciar con 2,5-5 mg. La dosis media es 10 mg. Dosis máxima hasta 20 mg/día.
 Css: 10 días. Entonces a los 10 días es cuando se va a tener la concentración máxima en
sangre con la dosis dada, por lo que se es cuando se ve el máximo efecto y las
interacciones.
Lo promocionan como un antidepresivo multifuncional, porque interacciona con una gran
cantidad de receptores serotoninérgicos.
Mecanismo
La vortioxetina es un inhibidor de la bomba de serotonina. Antagoniza los receptores tipo 3 de
serotonina (donde tiene más afinidad) y los receptores tipo 7 y 1D. La finalidad del medicamento
es aumentar la liberación de serotonina.
Es agonista de los receptores de serotonina 1A, que son somatodendríticos y axonales. Estos
receptores 1A son autoreceptores y heteroreceptores. Al ser autoreceptores, cuando se bloquea
la recaptura y se aumenta los niveles de serotonina se disminuye la descarga de serotonina. Esto
perjudicaría el efecto antidepresivo, pero se ha visto que tras semanas de dar el medicamento hay
desensibilización de los receptores somatodendríticos, entonces disminuye este efecto.
Es agonista parcial del receptor 5HT-1B.
En un estudio de la vortioxetina vs placebo de 24 semanas, con pacientes en remisión, se obtuvo
que:
 Placebo: responde un 13%.
 Vortioxetina: responde un 23%.
La respuesta hacia el medicamento es moderada, con una respuesta al placebo baja. Esto es
desalentador, porque pareciera que la vortioxetina es igual al resto de los antidepresivos en
términos de efectividad clínica.
Antidepresivos tricíclicos
Su nombre se deriva de los 3 anillos en su estructura química.
Los clásicos son la amitriptilina y la imipramina, que son aminas terciarias. Las aminas secundarias
nunca llegaron al país.

La imipramina se metaboliza, y produce un metabolito activo llamado desipramina.
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

Dr. González
La clomipramina es otro tricíclico.
La amitriptilina se metaboliza a nortriptilina, que es un metabolito activo secundario que
es amina secundaria (y se ha comercializado en esa forma).
Características:
Inhiben la recaptura de serotonina y noradrenalina. También actúan como antihistamínicos,
antiadrenérgicos y fuertes anticolinérgicos.
Misceláneos
En Costa Rica está la mirtazapina.
Mirtazapina
Entre sus acciones están ser un antagonista alfa-2, cuyo efecto sobre el hereroreceptor lleva a un
aumento de serotonina, mientras que su efecto sobre el autoreceptor lleva al aumento de la
noradrenalina.
Por este mecanismo no hay bloqueo de la recaptura, pero al final hay un aumento de la serotonina
y la noradrenalina. Hacen lo mismo que otros medicamentos, pero por otro mecanismo.
Se caracteriza por ser uno de los fármacos más sedantes que existen. Esto es útil en los pacientes
que tienen trastornos del sueño. Incluso se está usando este medicamento para tratar el insomnio
en pacientes no depresivos.
Este fármaco produce menos náuseas y ansiedad. La vortioxetina también debe tener este efecto.
La mirtazapina, al igual que los etrones (que son antieméticos) bloquean los receptores 5HT3, lo
que reduce las náuseas y vómitos.
Inhibidores de la recaptura de la serotonina (ISRS)
El prototipo es la fluoxetina.
ISRS:
 Fluoxetina
 Paroxetina
 Sertralina
 Citalopram
 Escitalopram
 Fluvoxamina
Bloquean selectivamente la serotonina. También causan cierto bloqueo de dopamina, cierto
bloqueo de noradrenalina o cierto efecto anticolinérgico, depende de cada uno. Entonces no son
tan selectivos como dice el nombre, pero para efectos de examen SÍ SON SELECTIVOS.
Mecanismo:
Fluoxetina: bloqueo de los receptores 5HT-2C
Citalopram: tiene efectos antihistamínicos
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Dr. González
Perfil del medicamento:
 Los ISRS aumentan los niveles de serotonina, entonces se asocian a náuseas, vómitos y
cefalea (efectos contrario a la mirtazapina).
 Producen más insomnio, ansiedad y nerviosismo.
 Son los fármacos que más inducen disfunción sexual.
 Son fármacos que se utilizan como ansiolíticos.
Farmacocinética:
Fluoxetina:
 Alta unión a proteínas (94%)
 Vida media de 5 días. El metabolito activo (Norfluoxetina) tiene una vida media de 10 días.
Es lento para alcanzar el estado estacionario y para ser eliminado por el cuerpo después.
Esto explica las interacciones que tiene la fluoxetina.
Diferencia entre ISRS y vortioxetina
La diferencia nada más es en el mecanismo. No hay estudios comparativos entre estos fármacos
por efecto clínico, pues a nivel clínico pareciera ser muy semejante.
Los ISRS bloquean el SERT (transportador de serotonina), lo que aumenta los niveles de
serotonina. Este aumento de serotonina va a activar los receptores 5HT-3 en ciertas áreas, y esto
va a activar neuronas GABAérgicas. Estas neuronas van a inhibir a las neuronas glutamatérgicas
piramidales en la corteza prefrontal, cuya función es mandar impulsos hacia los nucleos del rafe
para estimularlos.
La vortioxetina también inhibe el SERT, pero además inhibe los receptores 5HT-3, lo que bloquea
la activación de estas neuronas GABAérgicas. Esto se va a traducir en un aumento de estímulos de
las neuronas glutamatérgicas hacia los núcleos del rafe, y en el aumento de actividad de estos
núcleos.
Inhibidores de recaptura de noradrenalina y dopamina
Existe el bupropion (anfebutamona es el nombre genérico) y la atomoxetina.
Bupropion
Bloquea ligeramente la recaptura de dopamina, por lo que tiene cierto efecto estimulante.
Sus 3 metabolitos activos: hidroxibupropion, treohidroxibupropion y eritrohidroxibupropion.
Estos metabolitos son inhibidores de la recaptura de noradrenalina.





El bupropion es uno de los fármacos que más reduce el umbral convulsivo, por eso se
recomiendan dosis de 300 mg. La reducción del umbral convulsivo es de hasta 4x
comparado con otros antidepresivos. Por esta razón no un medicamento de primera línea
para tratar pacientes epilépticos con depresión.
Es uno de los medicamentos que da menos switch.
Es uno de los medicamentos que tiene menos efecto sobre el peso.
No se usa en trastornos de ansiedad.
Fármaco que se usa como ayuda para dejar de fumar.
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
Dr. González
Por su efecto estimulante se indica en los pacientes con depresión que tengan fatiga y
somnolencia.
Inhibidores de la recaptura de serotonina y noradrenalina
Ejemplos:
 Venlafaxina
 Desvenlafaxina
 Duloxetina
 Milnacipran
 Levomilnacipran
En Costa Rica nada más están la venlafaxina y la desvenlafaxina.
Venlafaxina: muy usado. Viene a ser la sustitución de los tricíclicos.
Duloxetina: al ser otro antidepresivo, con resultados semejantes a los otros, se le buscaron otros
usos:
 usado en el manejo del dolor neuropático en diabéticos.
 Aprobado en el 2007 para el uso en trastorno de ansiedad generalizado crónico
 Aprobado en el 2008 para la fibromialgia
 Aprobado en el 2010 para el dolor de espalda crónico
 Osteoartritis
Antidepresivos y dosis-respuesta
Fluoxetina según la dosis:
 5 mg no es nada
 10 mg es muy poco
 20 mg es lo estándar
 40 mg se aumenta muy poco con respecto a la respuesta con 20 mg
Si un paciente no responde con 20 mg, el subir la dosis hasta 40 mg casi no va a dar mejoría. Y dar
más de 40 mg tampoco va a causar una mayor mejoría.
Venlafaxina según la dosis
 Placebo
 75 mg/día
 150-225 mg
 300-375 mg
El grupo placebo mostró un 30% de mejoría. Entre 225 mg y 375 mg no hay diferencia tan
significativa en la respuesta clínica.
Dar una dosis mayor de 300 mg empieza a aumentar la presión arterial.
Duloxetina
Pasar de 60mg no se ha demostrado que sea más eficaz que dosis entre 40-60
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Dr. González
Agonistas de melatonina
Agomelatina (Valdoxan).
 Agonista de los receptores de melatonina MT1 Y MT2.
Se ha visto que funciona más en pacientes con trastornos del sueño, y que mejora esos síntomas
mejor que otros medicamentos.
 Es un antagonista de receptores de serotonina 5HT-2C, lo que lleva a aumentos en la
liberación de dopamina y noradrenalina, lo que le confiere las propiedades antidepresivas
(aunque al mejorar los trastornos del sueño se piensa que contribuye un poco al efecto
antidepresivo).
El Valdoxan fue aprobado en 2009 en Europa, y no está aprobada por la FDA ni está disponible en
Costa Rica.
Dos meta análisis de la agomelatina vs placebo.
 Magnitud del efecto es similar entre estudios publicados y no publicados.
 El promedio del grupo que responde, lo hace un 59% más que el grupo control.
Problemas con el uso de la agomelatina: se han reportado 3 casos de hepatotoxicidad, por lo que
hay que estar revisando transaminasas.
Inhibidores de la MAO (IMAOs)
Existen dos MAO: MAO-A y MAO-B.
La MAO degrada las catecolaminas. Al inhibir la MAO se aumentan los niveles de catecolaminas,
que son las que están deficientes en la depresión.
Hay dos grupos:
1) No selectivos: inhiben MAO A y MAO B. En CR no hay. Incluye: Fenelzina, isocarboxacida,
tranilcipromina. Estos fármacos se consideran eficaces, sin embargo se dieron cuenta que
la tiramina está presente en muchos alimentos, y al tener características simpáticas libera
catecolaminas, de manera que al administrar este fármaco se presentaron crisis
hipertensivas severas (PAS: incluso hasta niveles de 200), incluso algunos de los pacientes
murieron.
Alimentos que contienen tiramina:
 Cerveza
 Vino tinto
 Peperoni
 Caviar
 Higo
 Aguacate






Banano
Platano
Natilla
Yogurt
Quesos añejos
Salame



Hígado de pollo
Extractos
de
levadura
Pasas
De manera que al consumir estos alimentos en cantidades significativas, se acumulaba la tiramina
y aumentaba la presión arterial hasta cifras peligrosas. Es por esta razón que se secaron al
mercado los inhibidores selectivos de la MAO, para que la MAO-B quede libre y degrade la
tiramina. De lo contrario, estos pacientes debían tener una restricción dietética.
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2) Selectivos: llamados RIMA (Reversible Inhibitor MAO-A). Incluye Moclobemida,
Brofaromina, Selegilina. En CR está disponible la Moclobemida.
Selegilina en parche
Está aprobada para trastornos depresivos. Libera 6 mg y esto equivale a los 10 mg de la tableta
VO que se usaba en Parkinson y que se dice que tiene cierto efecto antidepresivo, pero que
además se usaba para aumentar el efecto antidepresivo.
A veces produce insomnio, esto se debe a que sus metabolitos son derivados de anfetaminas, la
persona se siente más activa.
Hierba de san juan: (Hypericum perforatum)





Conocido en Europa desde hace siglos, se ha popularizado en los últimos tiempos como
antidepresivo y ansiolítico de origen natural.
Hay meta-análisis, en donde dicen en un 50% que funciona y un 50% que no funciona.
Cuando en un fármaco cuesta discernir la eficacia, es porque es poco eficaz, de manera
que no es un tratamiento adecuado para usar en trastorno depresivo y severo.
Se pensó que se podía utilizar en adultos mayores o en pacientes con síntomas residuales
porque al ser derivado de una planta “no tendría efectos secundarios”.
Principio activo: hiperforinas. Se supone que inhiben la recaptura de serotonina.
Es la responsable de muchos rechazos a trasplante renal. Además, se sabe que es un
fuerte inductor del CYP3A4, de manera que interacciona con un montón de medicamentos
bajándoles el efecto.
Respuesta a medicamentos
¿Qué pasa si la respuesta a los medicamentos en fase aguda no es adecuada?
Lo que quiere decir que se tiene menos del 50% que se acepta como respuesta. Del 25% para
abajo es como si no hubiera respuesta.
 Si es semana 2-4: aumento la dosis si está permitido.
 Después de la semana 4: revisar el diagnostico
Si del todo no hay respuesta al medicamento, se recomienda cambiar de medicamento, con el
inconveniente de que se debe evaluar la respuesta del nuevo medicamento durante 4 semanas
(Hay que tomar en cuenta que el paciente ya estuvo en un periodo de prueba de 4 semanas con el
medicamento anterior).
¿Cuál medicamento se elige?
Se deben buscar medicamentos que actúen por otro mecanismo. Se puede cambiar entre
grupos o dentro de un mismo grupo. Al cambiar con otro medicamento dentro del mismo grupo se
aumenta la respuesta hasta en un 45%. Exite un 40% de que no responda. Si hay falla repetida
dentro del mismo grupo, se prueba otro grupo terapéutico.
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Por ejemplo, un inhibidor de la recaptura de serotonina se puede cambiar a inhibidor de
recaptura de serotonina y noradrenalina, o bupropion o mirtazapina o incluso antidepresivos
tricíclicos.
¿Qué es mejor? ¿Cambiar medicamentos dentro del mismo grupo o un grupo
diferente?
En un meta-análisis en pacientes tratados con ISRS que no respondieron, a unos pacientes
les dieron venlafaxina, mirtazapina o bupropion y a otros les dieron citralopam, sertralina o
paroxetina (otros ISRI). Se observo que cambios a grupo diferente 25 % extra en remisión,
mientras que cambios a medicamentos del mismo grupo 23,5% extra en remisión. Esto quiere
decir que cambios entre medicamentos de diferente grupo tiene mayor respuesta, mientras
cambio entre medicamentos del mismo grupo fue mejor tolerado (Los pacientes dejaban de tomar
menos el medicamento cuando el cambio había sido entre medicamentos del mismo grupo).
Se concluye que cambiar entre grupos o dentro del mismo grupo es parecido.
Terapias de aumento


Es cuando hay respuesta mayor al 50%, pero no la respuesta máxima. ¿Cómo se aumenta
la respuesta?
Se ha documentado que adicionar otro medicamento aumenta la respuesta hasta en un
56%.
Terapia de adicion:¿Se deben combinar antidepresivos?
En ESTUDIO: a 6 semanas, PACIENTES en remisión con:
 Fluoxetina sola: 25%
 Fluoxetina + mirtazapina (otro grupo): 52%
 Mirtazapina + bupropion (2 grupos diferentes): 46%
 Mirtazapina+ venlafaxina: 58 %
Se concluye que al adicionar otro fármaco antidepresivo, de un grupo diferente, la respuesta
aumenta significativamente.
Otro estudio: metanalisis: a 12 semanas, pacientes en remisión:
 Escitalopam + placebo: 38, 8%
 Escitalopram+ bupropion: 38,8%
 Mirtazapina+ venlafaxina: 37,7%
Se llego a la conclusión de que al adicionar otro fármaco, hay grupos de pacientes que no mejoran.
De manera que no está del todo claro.
Nota: Recordar que al agregar otro fármaco aumentan los costos y los efectos adversos.
En terapia de adición, lo que está aprobado es poner antipsicóticos en depresión (NO depresión
psicótica):
 Quetiapina: 300 mg. La respuesta es de 42,5 vs 24,5 con placebo.
 Aripiprazol: La respuesta es de 25,5 vs 15,5 con placebo.
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Interacciones con otros fármacos
Los inhibidores de la recaptura de serotonina (sobretodo fluoxetina, paroxetina, sertralina) son
inhibidores del CYP2D6, de manera que pueden generar algunas interacciones, en su mayoría no
importantes.
La importancia del concepto de vida media radica en que al adicionar otro fármaco podría
producir interacciones:
 Si se deja de dar fluoxetina, el efecto revierte en 5 semanas.
 Si deja de dar paroxetina, el efecto revierte en 1 semana.
 Si deja de dar sertralina, el efecto revierte en 1-2 semanas.
Los ISRS interacciona con antidepresivos tricíclicos, de manera que se debe empezar con dosis
bajas. En un estudios se evidenció la interacción de ISRS con ATC (si se hiciera esto como terapia
de aumento), en donde con tan solo 20 mg de flueoxetina, los niveles en sangre de ATC aumentan
entre 110-375%. Los ADT son más tóxicos (cardiotóxicos) que los ISRS. Lo que sucede es que el
metabolismo de los ATC se induce, y por esta razón aumenta en sangre. La inducción dura unas
horas en darse.
Cardiotoxixidad:
1) ISRS
 Muy raro en dosis usuales
 Caso clínico: Mujer 19 años sin antecedentes problemas cardiovasculares, tomó 400 mg
fluoxetina en intento suicida
o Se observo prolongación QT 525ms y QTc 625ms
 Fluoxetina y norfluoxetina bloquean Ikr, lo que retarda la repolarizacion.
2) ADT
 Más común
o Taquicardia sinusal
 Bloqueo recaptura noradrenalina
 Antagonismo muscarínico
 Es el más toxico:
o Retardo despolarización
 Bloqueo canales de sodio
 Prolongación QRS, PR y QT
 Generacion arritmias
 Frecuencia baja 2%
En resumen: Tricíclicos son cardiotóxicos por varios mecanismos:
 Bloquean recaptura de NA
 Efectos anticolinérgicos: hacen bloqueo vagal, lo que puede producir taquicardia.
 Prolongan QT y generan arritmias. Eso es lo que lleva a la muerte de los pacientes (2%)
En conclusión: No se aconsejan en pacientes cardiópatas.
3) Alteraciones ritmo cardiaco con citalopram:
 No usar dosis > 40 mg: se dice que dosis >40mg no tiene más efecto.
 Prolonga el QT en forma dosis dependiente
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 Genera Taquiarritmia
 No usar en
o Insuficiencia cardiaca
o Bradiarritmias
o Hipocalemia
o Hipomagnesemia
o Síndrome QT prolongado
¿Inducen los antidepresivos disfunción sexual?
 30-70% de pacientes con depresión sufren disfunción sexual.
 40% de los se asocia a disfunción sexual.
 Se observa cerca de 3 meses después de haber empezado a tomar el fármaco.
NOTA: paciente hombre y joven, considerar estos efectos secundarios antes de elegir el
medicamento. No solamente asocia disfunción eréctil, problemas eyaculación, perdida de líbido y
anorgasmia.
Metanálisis reciente: para describir cual da más o cual da menos disfunción sexual.
 Más disfunción sexual: sertralina, citalopram, paroxetina, fluoxetina, fluvoxamina, todos
los ISRS+ venlafaxina.
 Menos disfunción sexual: agomelatina, bupoprion, mirtazapina, placebo.
Nota: La fluvoxamina (ISRS), Nunca fue aprobada para depresión, tenía muchas interacciones, por
eso se dejo de usar.
En el estudio se observo que producían disfunción sexual:
 Venlafaxine (79.8%)
 Duloxetine (41%)
 Sertraline (80% de los pacientes)
 Escitalopram (37%)
 Agomelatina: No mejora la disfunción, pero no la agrava. En un estudio se evidencio que:
o Venlafaxina vs agomelatina (15.2% vs 8.2%, p < 0.0001)
o Agomelatina es similar al placebo
o Agomelatina 3%
o Placebo 8,6%
o ISRS 10,1%
Alternativas:
 Mirtazapina
 Bupoprion
Nota: En pacientes cardiópatas se puede usar sertralina o citalopram en dosis no mayores a 40
mg.
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Eficacia y tolerabilidad en comparación con fluoxetina
Es un estudio que toma como referencia la fluoxetina, en
torelabilidad:
Farmaco
Eficacia
OR
Respuesta a 8 semanas
reducción 50% HDRS
Bupropion
0,93
Citalopram
0,91
Duloxetina
1,01
Escitalopram
0,76
Fluvoxamina
1,02
Paroxetina
0,98
Reboxetina
1,48
Sertralina
0,80
Veniafaxina
0,78
P<0,05
OR>1 menos eficaz que
Fluoxetina

donde se mide la eficacia y la
Tolerabilidad OR
1.12
1.11
0.84
1.19
0.82
0.91
0.70
1.14
0.94
OR< 1 tolera
fluoxetina
peor
que
Reboxetina es la que menos se tolera, se hacen estudios y se descubre que es totalmente
ineficaz como antidepresivo, después de 10 años de estar en el mercado.
Eficacia comparativa con agomelatina:
Es similar con todos los fármacos antidepresivos comparados, sin embargo la calidad metodológica
de los estudios es baja, de manera que la información se debe interpretar con cuidado.
Agomeltina contra antidepresivos (venlafaxina e ISRS): en dos meta-análisis se evidenció que NO
hay diferencia en la magnitud del efecto.
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Agomelatina vs vortioxetina:
En pacientes sin respuesta o poca respuesta a citalopram, escitalopram, paroxetine, sertraline,
duloxetine, venlafaxina durante 6 meses. Se les empezó a dar agomelatina o votioxetina, en donde
se evidenció que:
Agomelatina
 25-50mg/dia, 12 semanas
 Respuesta de 14,4%
Vortioxetina
 10-20 mg/dia, 12 semanas
 Respuesta 16,5%
Diferencia significativa, pero no se observan grandes mejorías.
Síndrome de supresión
¿Se pueden suspender rápidamente? NO porque están asociados a síndromes de supresión. Por lo
general no son tan severos pero si producen síntomas y son molestos.

Si solo se han usado < 5-8 semanas:
o Poco probable el síndrome
o Suspensión debe ser en por lo menos 4 semanas

Se relaciona con:
o Alta dosis
o Duración de terapia
o En parte se asocia a un mayor aumento de actividad sertotoninérgica
Neuropsiquiáticos
Emocional
Físicos





Síntomas por descontinuación de ISRS
Mareos, parestesias, cambios visuales, problemas de concentración
Insomnio, agitación, irritabilidad, pesadillas, cambio de humor(depresión,
ansiedad, síntomas maniacos)
Nausea, diarrea cefalea, fatiga y mialgia
20-25% desarrollan diverso grado al suspenderlos
Por lo general duran 1-2 semanas
Más probable con paroxetina y venlafaxina y menos probable con fluoxetina
Es importante recalcar que a pesar de que produzcan síndrome de supresión, NO
producen adicción. Si hay cierta sensibilización y cierta necesidad del consumo, pero no es
adicción.
Hay que bajar la dosis poco a poco.
Síndrome serotoninérgico


Se puede producir cuando se combinan fármacos con mecanismos serotoninérgicos.
Se supone que al tener altas dosis de un fármaco que inhibe la recaptura de la serotonina,
debería haber mucha serotonina, entonces en intoxicaciones se debería ver gran cantidad
de síndromes serotoninérgico.
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
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
Dr. González
En un estudio de intoxicaciones con ISRS, se evidencio que solamente el 15% hace
síndrome serotoninérgico. De manera que se ha llegado a la conclusión de que el paciente
debe tener algo más que la intoxicación para desarrollar el síndrome. Se cree que puede
haber algún tipo de predisposición genética.
Características: Sindrome de hipertermina, mioclonus espontáneos y provocados,
midriasis, diaforesis, rigidez muscular, hiperreflexia, confusión,etc.
Se confunde con el síndrome maligno de neurolépticos, sin embargo este síndrome se ha
reportado hasta 8 dias después.
La mayoría se produce en las primeras horas.
Si no es muy severo, resuelve rápidamente. Algunos son muy leves y el paciente pasa
desapercibido, y esto sucede en un 30% de los pacientes.
Tratamiento: quitar los fármacos y benzodiacepinas para calmar al paciente.
ADT, IMAOs, analgésicos como el tramal, antieméticos, antimaniacos (incluido acido
valproico), antimigrañosos, ritonavir, linezolid, drogas de abuso, hierba de San Juan y
dextrometorfano están asociados, como se observa en el siguiente cuadro:
ISRS
Antidepresivos
IMAOS
Analgésicos
Antieméticos
Antimaníacos
Antimigrañosos
Antimicribianos
Drogas de abuso
Fitofármacos
Antitusivos
Fluoxetina, paroxetina, sertralina, citolapram,
fluvoxamina
Venlafaxina, clomipramina, (buspirona)
Fenelzina, isocarboxazida, moclobemida
Meperidina, tramadol, fentanilo
Ondansetron, granisetron, metoclopramida
Lirio, acido valproico
Triptanes, ergofamina
Linesolid, ritonavir(inhibidor Cyp3A4)
MDMA, LSD
Panax ginseng, Hypericum perforatum
Dextrometorfano
Nota: El doctor dijo que iba a buscar una revisión de esto y que lo iba a subir en el aula virtual.
Transcrito por:
Melvin Cortés Mejía
María Fernanda Murillo
José Pablo Murillo
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