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35
Farmacología de la insuficiencia cardíaca I.
Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos
J. Tamargo y E. Delpón
I. CONCEPTOS FUNDAMENTALES
SOBRE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA
1.
Definición
Se entiende por insuficiencia cardíaca la situación en
la que el corazón es incapaz de mantener un volumen minuto adecuado en relación con el retorno venoso y las necesidades tisulares de cada momento. En una definición
más práctica, pero también imprecisa, puede considerarse la insuficiencia cardíaca un síndrome caracterizado
por síntomas y signos físicos secundarios a una alteración
de la función ventricular, de las válvulas cardíacas o de
las condiciones de carga de los ventrículos. La disminución del volumen minuto cardíaco es responsable de los
signos y síntomas de hipoperfusión tisular (fatiga y disminución de la tolerancia al ejercicio); a su vez, la sangre
que no puede ser expulsada durante la sístole cardíaca se
acumula retrógradamente originando los signos y síntomas de congestión pulmonar (disnea y edema pulmonar).
La incapacidad para enviar sangre a los tejidos puede ser
producida por un déficit de la contractilidad, insuficiencia cardíaca sistólica, que se caracteriza por síntomas
secundarios a la disminución del volumen minuto y a la
hipoperfusión tisular. Sin embargo, hasta en el 40 % de
los pacientes con insuficiencia cardíaca la función sistólica y la eyección ventriculares son normales y presentan
una alteración de la distensibilidad ventricular, es decir,
una insuficiencia cardíaca diastólica en la que predominan los signos de congestión pulmonar si hay una cavidad
ventricular normal. La insuficiencia cardíaca es un grave
problema sociosanitario, ya que su prevalencia aumenta
de forma progresiva con la edad (menos del 1 % en la población menor de 60 años y el 10 % en la de más de
80 años). En la actualidad representa la causa más frecuente de ingreso hospitalario en personas de más de
65 años y la principal causa de muerte en la mayoría
de las cardiopatías. Se calcula que la mortalidad a 5 años
es del 50-60 %, aunque la mortalidad anual de los pacientes con insuficiencia cardíaca grave (en clase funcional III-IV), que necesitan tratamiento médico múltiple
para controlar sus síntomas, está próxima al 50 %.
2.
Regulación de la función ventricular
La función ventricular global depende de la interacción de 4 factores que regulan el volumen de sangre expulsado por el corazón (volumen minuto). Tres de ellos, la precarga, la poscarga y la contractilidad,
determinan el volumen de sangre que expulsa el corazón con cada latido o volumen de eyección, mientras que la frecuencia cardíaca actúa
directamente sobre el volumen minuto (fig. 35-1). Todos estos factores
están influenciados por el tono simpático.
La precarga o fuerza que distiende el miocardio antes de contraerse
está representada por la presión de la pared ventricular al final de la diástole. Por ello se ha equiparado la precarga a la presión telediastólica del
ventrículo izquierdo, aunque según la ley de Laplace también intervienen el tamaño del ventrículo y el espesor de su pared (tensión = presión
3 radio/2 3 espesor de la pared), así como la volemia, el tono venoso,
la distensibilidad ventricular y la contribución de la aurícula al llenado
ventricular. La relación entre los valores de precarga y los del volumen
latido da origen a una curva de función ventricular (fig. 35-2 A), en la
que la fase ascendente representa la ley de Frank-Starling y valores por
encima de 20-25 mm Hg indican la aparición de congestión y edema pulmonar.
La poscarga es la fuerza contra la cual se contrae el músculo cardíaco, es decir, la fuerza que debe desarrollar el ventrículo para abrir las
válvulas sigmoideas y enviar la sangre a las arterias aorta y pulmonar.
Según la ley de Laplace, es directamente proporcional a la presión intraventricular y al tamaño del ventrículo durante la sístole, e inversamente proporcional al espesor de la pared. En la práctica clínica, la poscarga se equipara a las resistencias vasculares periféricas, que son el
principal componente de resistencia contra el que ha de operar el ventrículo como bomba. Éstas son directamente proporcionales a la presión arterial e inversamente proporcionales al volumen minuto (resistencias = presión arterial/volumen minuto), por lo que un aumento de
Precarga
Contractilidad
Poscarga
Volumen de
eyección
Frecuencia
cardíaca
Volumen
minuto
Fig. 35-1. Factores que regulan la función ventricular.
609
610
Farmacología humana
A
Volumen minuto (l/min/m2)
4
B
Normal
Normal
Insuficiencia
cardíaca leve
Insuficiencia
cardíaca leve
2
Insuficiencia
cardíaca grave
Insuficiencia
cardíaca grave
15
15
30
Precarga (mm Hg)
30
Poscarga (mm Hg)
Fig. 35-2. Relación entre la precarga (A), la poscarga (B) y el
volumen minuto. Para el mismo aumento de la precarga, el volumen minuto es mayor cuanto mejor es el estado contráctil del
músculo. Lo contrario sucede con la poscarga, que guarda una
relación inversa con el volumen minuto. La influencia de la precarga es máxima en el corazón normal, mientras que el efecto
de las variaciones de la poscarga es más evidente en pacientes
con insuficiencia cardíaca.
las resistencias periféricas disminuirá el volumen minuto (fig. 35-2 B).
Esto es importante, ya que el aumento de las resistencias periféricas es
la vía final común de actuación de varios mecanismos compensadores
en la insuficiencia cardíaca; este aumento tiene por objeto mantener cifras de presión arterial adecuadas para mantener la perfusión tisular,
pero disminuye el volumen minuto.
En el miocardio normal, las variaciones en la precarga son las principales responsables de los cambios en el volumen minuto, de forma
que pequeñas modificaciones de ésta producen importantes variaciones del volumen minuto (fig. 35-2 A). Por el contrario, en la insufi-
Na+
Intercambiador Canales de Ca2+
Na+-Ca+
Ca2+
Ca2+
Na+
Extracelular
ATPasaNa+/K+
Intracelular
Ca2+
K+
SÍSTOLE
[Ca2+]¡= 10 mM
rRYN
Ca2+
Ca2+RS
Proteínas
contráctiles
Ca2+
DIÁSTOLE
[Ca2+]i= 0,1 mM
+
Na 3Na
+
SERCA
Ca2+
ATPasaNa+/K+
K+
ATPasaCa2+
Ca2+ Ca2+
Intercambiador
Na+-Ca2+
2H+
Canales de
Ca2+
Fig. 35-3. Mecanismos implicados en la regulación del acoplamiento excitación-contracción cardíaca. rRYN: receptores
de rianodina; SERCA: ATPasa-Ca2+-dependiente del retículo
sarcoplásmico; ATPasa-Na+/K+: ATPasa-Na+/K+-dependiente;
ATPasa-Ca2+: ATPasa-Ca2+-dependiente del sarcolema.
ciencia cardíaca, la curva de función ventricular que correlaciona ambos parámetros es plana, por lo que cambios importantes de la precarga apenas modifican el volumen minuto. Por lo tanto, en estas
condiciones las variaciones del volumen minuto dependen fundamentalmente de la poscarga (fig. 35-2 B). Ello es la base de la utilización
de los fármacos vasodilatadores en el tratamiento de la insuficiencia
cardíaca (v. cap. 36).
La contractilidad es la fuerza que desarrolla el corazón al contraerse. Este parámetro está determinado por la concentración de calcio intracelular libre, [Ca2+]i, y el tono simpático. La contractilidad cardíaca
está deprimida en los pacientes con insuficiencia cardíaca sistólica que
cursa con bajo volumen minuto (p. ej., postinfarto de miocardio), puede
ser normal en pacientes con insuficiencia cardíaca diastólica o incluso estar aumentada en algunas situaciones de sobrecarga ventricular
(p. ej., insuficiencia mitral). La frecuencia cardíaca está controlada por
el tono vegetativo. En el miocardio sano, el aumento de la frecuencia
cardíaca incrementa tanto el volumen minuto (volumen minuto = volumen sistólico 3 frecuencia cardíaca) como la contractilidad cardíaca.
En el miocardio insuficiente aumenta el tono simpático, produciéndose una taquicardia compensadora que intenta mantener el volumen
minuto.
3.
Control de la contractilidad cardíaca
El acoplamiento excitación-contracción de la célula cardíaca está
determinado por la [Ca2+]i, a la altura del complejo proteico actina-troponina–tropomiosina. Como muestra la figura 35-3, el aumento de la
[Ca2+]i es el resultado de la activación, durante la fase 2 del potencial
de acción cardíaco, de una corriente lenta de entrada de Ca2+ a través
de los canales de tipo L (ICa: corriente de calcio) y, en menor medida,
a través del intercambiador Na+-Ca2+. Una pequeña cantidad del Ca2+
que penetra a través de los canales de tipo L interactúa directamente
con las proteínas contráctiles, pero es insuficiente para generar una respuesta contráctil. La mayoría del Ca2+ que penetra se acumula en los
canales de rianodina (v. pág. 37) que se localizan en la membrana de las
cisternas del retículo sarcoplásmico, que están dispuestas cerca de los
canales L. Este aumento localizado de la [Ca2+]i activa y abre los canales sensibles a rianodina y aumenta la liberación de grandes cantidades
de Ca2+ almacenado en el retículo sarcoplásmico; el resultado es un aumento de la [Ca2+]i en las proteínas contráctiles que es el responsable
de la contracción del músculo cardíaco. A este proceso se le denomina
liberación de Ca2+ provocado por el Ca2+.
La relajación tiene lugar cuando disminuye la [Ca2+]i a la altura de
las proteínas contráctiles. Este proceso se produce por: a) la reincorporación del Ca2+ en sus depósitos intracelulares tras la activación de
una ATPasa-Ca2+-dependiente del retículo sarcoplásmico (SERCA),
cuya actividad se regula por la fosforilación de la proteína fosfolambdano provocada por la proteín-cinasa A activada por el AMPc intracelular —cuando la concentración de AMPc aumenta (p. ej., por agonistas b-adrenérgicos o inhibidores de la fosfodiesterasa III), se fosforila
el fosfolambdano y aumenta la velocidad a la que el Ca2+ se reincorpora
en el retículo sarcoplásmico— y b) su salida al medio extracelular, bien
por la activación de una ATPasa de la membrana celular (bomba de
Ca2+) activada por la calmodulina, o por el intercambiador Na+-Ca2+.
Por lo tanto, a diferencia de la contracción, la relajación cardíaca es un
proceso activo que consume ATP.
En muchos pacientes con insuficiencia cardíaca, lo que se altera no
es la sístole, sino los mecanismos que reducen la [Ca2+]i durante la diástole, lo que se traduce en una disminución de la velocidad de relajación
ventricular (de la distensibilidad ventricular), un aumento de la tensión
basal y una reducción de la fuerza contráctil máxima desarrollada. Entonces se habla de disfunción ventricular diastólica.
4.
Mecanismos compensadores en la insuficiencia cardíaca
En pacientes con insuficiencia cardíaca, el organismo pone en marcha diversos mecanismos que intentan compensar la reducción del vo-
35.
Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos
lumen minuto. Unos son cardíacos, como la dilatación o la hipertrofia
ventricular y otros modifican la circulación periférica. Estos mecanismos, aunque a corto plazo son beneficiosos, a largo plazo suelen ser perjudiciales, ya que aceleran la progresión natural de la insuficiencia cardíaca y disminuyen la supervivencia del paciente.
La incapacidad para mantener un volumen minuto adecuado aumenta la presión y el volumen telediastólicos ventriculares, dilatando el
ventrículo. Esta dilatación aumenta la fuerza contráctil y el volumen de
eyección para un mismo grado de acortamiento de la fibra cardíaca (ley
de Frank Starling). Sin embargo, este mecanismo de compensación tiene
un límite, ya que a partir de cierto grado de dilatación no aumenta la
fuerza contráctil, y asimismo, si la capacidad contráctil del miocardio
está muy reducida, la curva de función ventricular es plana y el aumento
de la precarga no aumenta el volumen de eyección (fig. 35-2 A). El
aumento de la precarga, además, tiene dos inconvenientes: a) incrementa la presión telediastólica del ventrículo izquierdo y la presión capilar pulmonar, pudiendo aparecer signos de congestión pulmonar (disnea) y b) incrementa la tensión de la pared ventricular y las demandas
miocárdicas de O2, lo que puede producir una cardiopatía isquémica o
agravar la existente.
La hipertrofia ventricular implica un aumento en el volumen de
los miocitos cardíacos y un marcado aumento de la matriz extracelular. Es un mecanismo compensador relativamente rápido en las
sobrecargas de presión, que intenta reducir el estrés de la pared
ventricular y aumentar la función sistólica. Sin embargo, la hipertrofia tiene importantes inconvenientes, ya que disminuye la distensibilidad ventricular y dado que no se acompaña de un aumento
paralelo de la perfusión miocárdica puede producir un cuadro de isquemia miocárdica incluso en ausencia de enfermedad coronaria.
Además, la hipertrofia per se aumenta la mortalidad incluso en pacientes que todavía no presentan signos clínicos de insuficiencia
cardíaca.
En la insuficiencia cardíaca, incluso asintomática, tiene lugar la activación de diversos sistemas neurohumorales (fig. 35-4) y predominan
los que producen vasoconstricción arteriovenosa, retención hidrosalina y efectos proliferativos (sistema nervioso simpático, sistema renina-angiotensina–aldosterona, vasopresina y endotelinas) sobre los
que producen vasodilatación, eliminación de Na+ y agua, y con propiedades antiproliferativas (péptidos natriuréticos auriculares, prostaglandinas, dopamina y óxido nítrico). A corto plazo, la activación
neurohumoral produce vasoconstricción arteriovenosa, que ayuda a
mantener una presión arterial adecuada y redistribuye el flujo sanguíneo (aumenta a nivel cerebral y coronario, y disminuye a nivel renal y esplácnico), y aumenta la contractilidad y la frecuencia cardíacas. Sin embargo, a largo plazo, la vasoconstricción arteriovenosa
aumenta la pre y poscarga; la retención hidrosalina facilita la aparición de edemas y signos de congestión pulmonar, y el aumento de la
frecuencia cardíaca genera la aparición de taquiarritmias e incrementa
las demandas miocárdicas de O2 y la isquemia cardíaca, que es la principal causa de insuficiencia cardíaca. Todos estos efectos deprimen
aún más la función ventricular y la perfusión cardíaca, cerrándose el
círculo vicioso. En la actualidad disponemos de numerosos datos que
correlacionan la activación neurohormonal con el empeoramiento
de la función ventricular y de la capacidad funcional, la progresión de
la insuficiencia cardíaca y un aumento de la morbi/mortalidad del
paciente.
5.
Posibilidades terapéuticas en la insuficiencia
cardíaca
El tratamiento médico de la insuficiencia cardíaca
tiene como objetivo: a) disminuir los síntomas y aumentar la capacidad funcional del paciente; b) corregir las alteraciones hemodinámicas; c) moderar los mecanismos
compensadores neurohumorales (aumento del tono simpático y activación del sistema renina-angiotensina-aldosterona); d) reducir la morbilidad (visitas al servicio de
611
INSUFICIENCIA
CARDÍACA
Hipoperfusión
periférica
REDUCCIÓN
DEL VOLUMEN
MINUTO
Ley de FrankStarling
Congestión
pulmonar
Taquicardia
Retención
hidrosalina
(edemas)
Disminución
del flujo
renal
Activación
neurohumoral
(SRAA y SNS)
Vasoconstricción
arteriovenosa
Aumento de
la precarga
Dilatación
ventricular
Disminución
de la
supervivencia
Aumento de
la poscarga
Fig. 35-4. Mecanismos de compensación que produce la disminución del volumen minuto cardíaco. SRAA: sistema reninaangiotensina-aldosterona; SNS: sistema nervioso simpático.
urgencias y hospitalizaciones) y mejorar la calidad de
vida, y e) prevenir o retrasar el deterioro de la función
cardíaca y prolongar la vida del paciente. Este último objetivo al parecer está ligado directamente a la capacidad
de los fármacos para inhibir la activación neurohumoral
del paciente con insuficiencia cardíaca, de tal forma que
aquellos fármacos que no la inhiben o la acentúan, aceleran la evolución de la enfermedad y acortan la supervivencia.
El tratamiento de la insuficiencia cardíaca puede realizarse utilizando fármacos que: a) aumentan la contractilidad (inotrópicos positivos) o b) mejoran el rendimiento hemodinámico cardíaco por reducir la precarga
(diuréticos y vasodilatadores venosos) y/o la poscarga
(vasodilatadores arteriales).
Los fármacos inotrópicos pretenden aumentar la
contractilidad y el volumen minuto cardíaco a fin de
adaptarlo a las necesidades metabólicas del organismo,
actuando directamente sobre los miocitos cardíacos.
Teóricamente, su utilidad será máxima en la insuficiencia cardíaca asociada a reducción de la función sistólica, que cursa con marcada cardiomegalia, disminución de la fracción de eyección y aumento de la presión
de llenado del ventrículo izquierdo. Por el contrario, en
los pacientes con síntomas de insuficiencia cardíaca,
pero sin reducción de la fracción de eyección y sin cardiomegalia, en los que la contractilidad se mantiene en
límites normales, el empleo de inotrópicos positivos carece de sentido.
De los numerosos fármacos inotrópicos positivos tan
sólo analizaremos 2 grupos farmacológicos:
612
Farmacología humana
a) Los glucósidos cardiotónicos, que aumentan la
contractilidad y el volumen minuto, a la vez que disminuyen los mecanismos de activación neurohumoral.
b) Los fármacos inodilatadores, que incrementan la
contractilidad y producen vasodilatación periférica.
Inhibición de la ATPasa
Na+/K+-dependiente
Los fármacos vasodilatadores arteriales o venosos y los
fármacos diuréticos mejoran la función ventricular y el
rendimiento hemodinámico mediante el control y la moderación que ejercen sobre diversos componentes de los
mecanismos compensadores neurohumorales. El control
de la precarga y de la poscarga, así como de la retención
hidrosalina, repercuten decisivamente sobre la función
ventricular y los signos de congestión cardíaca. Los fármacos que actúan por estos mecanismos serán estudiados en el siguiente capítulo.
Activación del
intercambiador Na+-Ca2+
Aumento de la [Na+]¡
Aumento de la [Ca2+]¡
Aumenta la fuerza
de la contracción
EFECTO
TERAPÉUTICO
2+
Acumulación de la [Ca ]¡
POSPOTENCIALES
TARDÍOS
II. GLUCÓSIDOS DIGITÁLICOS
1.
EFECTO
TÓXICO
Origen y características químicas
Son glucósidos heterósidos de estructura química similar que se encuentran en diversas plantas, especialmente en las hojas de la Digitalis lanata y de la D. purpurea, por lo que, de forma genérica, se los denomina
también glucósidos digitálicos o simplemente digitálicos.
El único glucósido utilizado actualmente en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca es la digoxina, que se
obtiene de las hojas de la D. lanata. Su estructura química
presenta (fig. 35-5) una aglicona o genina, constituida por
un núcleo pentanoperhidrofenantreno al que se une en
el C17 un anillo lactónico no saturado de 5 miembros y
en el C3 una fracción glucídica, compuesta por tres moléculas de digitoxosa unidas por enlaces glucosídicos 1-4.
También se encuentran glucósidos digitálicos en diversas
plantas (estrofanto, escila y adelfa) y en la piel de algunos sapos (bufadienólidos), que los liberan como mecanismo de defensa contra los depredadores. De la D. lanata se obtiene la digitoxina y del Strophantus gratus la
uabaína y la estrofantina; estos glucósidos han caído en
O
OH
CH3
12
(3-Digitoxosas)
Azúcares
17
=O
CH3
14
10
OH
O 3
Núcleo pentanoperhidrofenantreno
Lactona
Aglicona o genina (digoxigenina)
Glucósido
Fig. 35-5. Fórmula química de un digitálico típico, la digoxina.
Fig. 35-6. Mecanismo por el que la digoxina produce sus efectos terapéuticos (aumento de la contractilidad cardíaca) y tóxicos (pospotenciales tardíos).
desuso debido a la mejor manejabilidad de la digoxina.
Para que ejerzan su acción inotrópica positiva, es necesaria una lactona insaturada en el C17 y de un –OH en
posición b en el C14. La genina es la responsable de la actividad farmacológica de la digoxina, mientras que la fracción glucídica contribuye a modificar la liposolubilidad,
la potencia y las características farmacocinéticas del glucósido, alterando así el efecto farmacológico. Las características favorables de la digoxina han determinado que
se convierta en el glucósido de máxima utilización en la
actualidad.
2.
Mecanismo de acción
La digoxina se fija de manera específica, saturable
y con alta afinidad a la superficie externa de la subunidad a de la enzima ATPasa-Na+/K+-dependiente (bomba de Na+) (fig. 35-6). La unión se produce tras la fosforilación en un residuo de ácido aspártico situado
en la superficie citoplásmica de la enzima. El aumento
de K+ promueve la desfosforilación de la enzima y disminuye su afinidad por la digoxina, mientras que la reducción de K+ la aumenta. Ésta es la base de la utilización de sales de K+ en el tratamiento de la intoxicación
digitálica.
El bloqueo de la enzima conduce a un incremento progresivo de la concentración intracelular de Na+, [Na+]i, y
a una reducción de la concentración intracelular de K+.
Este aumento de la [Na+]i activa el intercambiador
Na+-Ca2+ (3:1), aumentando la entrada de Ca2+ que se
intercambia por Na+, a la vez que disminuye la salida de
Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos
3.
Efectos cardiovasculares
Los digitálicos actúan directamente sobre las células
musculares cardíacas, incrementando su actividad contráctil (efecto inotrópico positivo) y modificando su actividad eléctrica (tabla 35-1). Este aumento de la contractilidad y del volumen minuto cardíacos produce importantes cambios en los mecanismos compensadores
neuroendocrinos, que activan la disminución del volumen
minuto.
3.1.
Efectos sobre la contractilidad cardíaca
En preparaciones cardíacas aisladas, la digoxina aumenta la velocidad de acortamiento y la fuerza contráctil máxima, a la vez que acelera la relajación muscular,
por lo que disminuye la duración de la sístole, es decir,
produce una contracción más rápida, más corta y más
potente.
En voluntarios sanos, la digoxina produce una vasoconstricción arteriovenosa moderada que aumenta ligeramente las resistencias sistémicas y la presión arterial, a la vez que disminuye el retorno venoso, facilitando
la acumulación de sangre a nivel portal. Estas acciones
contrarrestan, en parte, su efecto inotrópico positivo y
explican por qué en estos individuos la digoxina no aumenta, o incluso disminuye, el volumen minuto. La vasoconstricción se debe al hecho de que el bloqueo de la
ATPasa-Na+/K+-dependiente activa el intercambiador
Na+/Ca2+ y aumenta la [Ca2+]i en la fibra muscular lisa
vascular.
En pacientes con insuficiencia cardíaca, la digoxina aumenta la fuerza contráctil y el volumen minuto, y disminuye la frecuencia cardíaca, la presión y el volumen telediastólicos ventriculares, la presión capilar pulmonar, la
tensión parietal y el índice cardiotorácico. Como consecuencia, mejora los signos de congestión pulmonar y de
hipoperfusión tisular y aumenta la capacidad funcional
Tabla 35-1.
Efectos cardíacos de la digoxina
Aumenta la contractilidad cardíaca
Acciones electrofisiológicas
Disminuye la frecuencia sinusal
Aumenta el automatismo ectópico cardíaco
Prolonga el período refractario del nodo AV
Acorta la duración del potencial de acción y de los períodos
refractarios auricular y ventricular
Deprime la excitabilidad y la velocidad de conducción intracardíaca
Acciones neurohumorales
Aumenta el tono vagal
Inhibe el tono simpático
Reduce la actividad de la renina plasmática
evaluada como tolerancia al ejercicio. El aumento de la
contractilidad y del volumen minuto aparece tanto en el
corazón normal como en el insuficiente, aunque es mucho más marcado en este último y persiste a lo largo del
tiempo, lo que indica que no aparece tolerancia a sus efectos. Como consecuencia, desplaza la curva presión-volumen hacia arriba y hacia la izquierda, es decir, aumenta
el volumen minuto para cualquier presión de llenado ventricular (fig. 35-7).
La digoxina produce vasoconstricción coronaria en preparaciones
vasculares aisladas. Sin embargo, este efecto no se observa en el corazón insuficiente ya que, al reducir la presión telediastólica ventricular
y prolongar la diástole (produce bradicardia), podría aumentar incluso
el aporte sanguíneo coronario. Además, aunque el aumento de la contractilidad miocárdica tiende a aumentar las demandas miocárdicas de
O2, este efecto es contrarrestado por la reducción del tamaño cardíaco
6
Volumen minuto (l/min)
Ca2+. El resultado es un aumento de la [Ca2+] a la altura
de las proteínas contráctiles durante la sístole, lo que explicaría el incremento del número de interacciones actina–miosina y de la contractilidad cardíaca. Otros mecanismos que podrían contribuir, aunque en menor
grado, al aumento de la [Ca2+]i serían la liberación de Ca2+
desde el retículo sarcoplásmico provocado por el Ca2+ y
el aumento de la corriente de entrada de Ca2+ a través de
los canales de tipo L. Sin embargo, esta segunda posibilidad al parecer no es muy importante en el corazón, ya
que el aumento de [Ca2+]i acelera el proceso de inactivación de la corriente de entrada de Ca2+.
El aumento de la [Ca2+]i no sólo es responsable del aumento de la contractilidad, sino también de algunos signos cardíacos de la intoxicación digitálica, como los pospotenciales tardíos o el acortamiento de la duración del
potencial de acción cardíaco, ya que el aumento de la
[Ca2+]i activa una corriente de salida de K+.
613
Normal
Insuficiencia
cardíaca + digoxina
Insuficiencia
cardíaca
2
Síntomas de
bajo volumen
minuto
35.
12
20
Síntomas de
congestión pulmonar
Presión telediastólica ventricular izquierda (mm Hg)
Fig. 35-7. Efecto de la digoxina sobre la curva presión-volumen en pacientes con insuficiencia cardíaca. La digoxina aumenta la contractilidad y el volumen minuto, y desplaza la curva
presión-volumen hacia arriba y hacia la izquierda, aumentando
el volumen minuto para cualquier presión de llenado ventricular.
614
Farmacología humana
y de la tensión parietal ventricular, y de la frecuencia cardíaca que produce. Ello explicaría por qué la digoxina incluso puede disminuir los
episodios de angina en pacientes con cardiopatía isquémica.
tivo o a su capacidad para inhibir la activación neurohumoral que presentan.
3.2.
3.3.
Control neurohumoral
El aumento de la contractilidad y del volumen minuto
producido por la digoxina inhibe los mecanismos compensadores neurohumorales (tono simpático y sistema
renina-angiotensina-aldosterona) en el paciente con insuficiencia cardíaca. De hecho, a concentraciones plasmáticas inferiores a aquéllas con las que se obtiene el máximo aumento de la contractilidad cardíaca (~ 1,5 ng/ml),
la digoxina restaura el efecto inhibitorio de los barorreceptores arteriales sobre la actividad simpática y reduce
la actividad nerviosa simpática periférica y los niveles
plasmáticos de noradrenalina y renina, pudiendo establecerse cierta correlación entre la inhibición de la activación neurohumoral y el incremento del volumen minuto. Esta inhibición neurohumoral contribuye a reducir
la frecuencia cardíaca, las resistencias vasculares periféricas y los signos de congestión e hipoperfusión periférica
en pacientes con insuficiencia cardíaca.
El aumento del volumen minuto también disminuye la
vasoconstricción renal y la activación del sistema reninaangiotensina-aldosterona, lo que conduce a un aumento
del flujo sanguíneo renal y la velocidad de filtración glomerular. Como consecuencia, la digoxina disminuye la
reabsorción de Na+ y agua, y produce un efecto natriurético que contribuye también a reducir la presión de
llenado ventricular y la presión capilar pulmonar.
Puesto que otros fármacos inotrópicos positivos (agonistas b-adrenérgicos e inhibidores de la fosfodiesterasa
III) aumentan la activación neurohumoral y disminuyen
la supervivencia del paciente con insuficiencia cardíaca,
nos planteamos en la actualidad el interrogante de hasta
qué punto los efectos beneficiosos de la digoxina en estos pacientes son atribuibles a su efecto inotrópico posi-
Tabla 35-2.
Período refractario
Velocidad de conducción
Por aumento del tono vagal
Automatismo
Período refractario
Velocidad de conducción
La digoxina modifica las propiedades eléctricas cardíacas de forma directa e indirecta (tabla 35-2). En relación con las acciones indirectas, a dosis terapéuticas
produce un marcado aumento del tono vagal, efecto que
predomina en la aurícula y nodo auriculoventricular
(AV), y disminuye el tono simpático periférico. El aumento del tono vagal cardíaco sería el resultado de la sensibilización de los barorreceptores (aórticos, carotídeos y
cardiopulmonares), la estimulación del centro cardioinhibidor vagal y el aumento de la liberación de acetilcolina a la altura de los terminales nerviosos cardíacos y de
la sensibilidad de las células del nodo sinoauricular (SA)
a la acetilcolina. La disminución del tono simpático se
debe a la mejoría de la insuficiencia cardíaca. En cambio,
a dosis tóxicas, produce un aumento del tono simpático,
tanto por estimular ciertos núcleos del tronco cerebral
como por inhibir la reincorporación de noradrenalina en
los terminales nerviosos simpáticos de los que se ha liberado. Este aumento facilita la aparición de arritmias cardíacas y explica la eficacia de los bloqueantes b-adrenérgicos en el tratamiento de algunas taquiarritmias que
aparecen en la intoxicación digitálica.
a)
Potencial de acción cardíaco
A dosis terapéuticas, la digoxina aumenta la pendiente
de la fase 4 de lenta despolarización diastólica característica de las células automáticas cardíacas (fig. 35-8), incrementando la frecuencia de los marcapasos ectópicos
cardíacos (algunas zonas del nodo AV y sistema de His-
Efectos de los digitálicos sobre las propiedades eléctricas del corazón
Fibras
auriculares
Efectos directos
Automatismo
Efectos sobre las propiedades eléctricas
del corazón
Automatismo
anormal
Se acorta
Disminuye
Nodo
sinusal
Aumenta
Nodo
AV
Aumenta
Se prolonga
Disminuye
Fibras
ventriculares
Anormal y pospotenciales tardíos
Se acorta
Disminuye
Bradicardia
Se acorta
Se prolonga
Disminuye
Por reducción del tono simpático
Automatismo
anormal
Alarga el PR
Bloqueo AV
Arritmias
35.
Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos
1
20
(+)
mV 0
(–)
2
20
40
3
0
60
4
4
80
100 mseg
100
Fig. 35-8. Esquema que representa la acción de los glucósidos
cardíacos sobre el potencial de acción celular en las fibras de
Purkinje. Línea continua: potencial de control; línea discontinua: durante la fase terapéutica de la acción del glucósido (las
fases 4 y 0 se han dibujado en desfase para evitar superposición); línea discontinua con puntos: durante un período de intoxicación.
Purkinje). A nivel auricular, la digoxina aumenta el tono
vagal y acorta la duración del potencial de acción y del
período refractario; ello explica por qué convierte el flúter auricular en fibrilación. También acorta el potencial
de acción y el período refractario ventricular (acorta el
intervalo QT del electrocardiograma, ECG), lo que podría deberse a un aumento de la conductancia al K+ secundario al aumento de la [Ca2+]i. El acortamiento del potencial de acción ventricular es muy variable, lo que
explicaría las alteraciones inespecíficas del segmento ST
y de la onda T del ECG.
A dosis tóxicas, el bloqueo de la bomba de Na+ produce una progresiva despolarización del potencial de
membrana, que inactiva la corriente de entrada de Na+ y
deprime la excitabilidad y la velocidad de conducción intracardíaca (el complejo QRS del ECG se ensancha).
Esta despolarización acorta aún más el potencial de acción cardíaco y aumenta la frecuencia de los marcapasos
ectópicos cardíacos. A nivel ventricular, las marcadas diferencias existentes en el acortamiento de la duración del
potencial de acción unidas al aumento del automatismo
(normal, anormal o por aparición de pospotenciales tardíos) y a la depresión de la conducción a través del sistema de His-Purkinje, facilitaría la aparición de arritmias
ventriculares por reentrada, que en el paciente intoxicado
pueden degenerar en fibrilación ventricular.
b)
Automatismo
En la insuficiencia cardíaca se activa el tono simpático y el sistema renina-angiotensina-aldosterona apareciendo una taquicardia refleja que intenta compensar la
disminución del volumen minuto. La digoxina aumenta
el volumen minuto y restaura la capacidad de los baro-
615
rreceptores para inhibir el aumento del tono simpático,
suprimiendo la taquicardia refleja en el paciente con insuficiencia cardíaca. Además de este mecanismo, la digoxina reduce la frecuencia sinusal por una acción directa
sobre las células del nodo sinoauricular, por aumentar el
tono vagal y por reducir el tono simpático. Estos efectos
también explican por qué a dosis tóxicas la digoxina
puede producir bradicardia o bloqueo sinoauricular completo. Sin embargo, a dosis tóxicas, el aumento de la
[Ca2+]i y del tono simpático incrementa la inclinación de
la fase 4 de lenta despolarización diastólica y la frecuencia de disparo de los marcapasos ectópicos cardíacos. Este
aumento del automatismo es más marcado en las células
del sistema de His-Purkinje, lo que unido a la bradicardia y al bloqueo de la conducción AV que la digoxina produce facilitaría la aparición de extrasístoles, taquicardia
y fibrilación ventricular durante la intoxicación digitálica.
A dosis tóxicas, la digoxina puede provocar otras dos formas de arritmogénesis: automatismo anormal y pospotenciales tardíos. El bloqueo
de la ATPasa-Na+/K+-dependiente despolariza el potencial de membrana por encima de –50 mV e inactiva completamente la corriente rápida de entrada de Na+. En estas condiciones, la digoxina puede activar la corriente de entrada de Ca2+ a través de los canales de tipo L y
provocar la aparición de automatismo anormal en cualquier célula cardíaca. Los pospotenciales tardíos son despolarizaciones que aparecen
una vez que la célula se ha repolarizado (fig. 35-9) y que si alcanzan el
potencial umbral podrían ser responsables de los ritmos bigéminos y de
algunas taquiarritmias ventriculares que aparecen durante la intoxicación digitálica. Los pospotenciales tardíos aparecen en situaciones en
que aumenta la [Ca2+]i (catecolaminas y digoxina) y podrían explicarse
porque: a) si hay un aumento de la [Ca2+]i, la recaptación de Ca2+ en el
retículo sarcoplásmico durante la relajación del músculo cardíaco va
seguida de su posterior liberación durante la repolarización. Esta liberación activaría la conductancia de la membrana al Na+ y al Ca2+, generándose una corriente transitoria de entrada (ITI) que despolariza el
potencial de membrana y produce el pospotencial tardío y b) el aumento
de la [Ca2+]i estimula el intercambio Na+-Ca2+, produciendo un aumento
en la conductancia de la membrana cardíaca al Na+ que sería la responsable de la génesis del pospotencial tardío.
A
B
Fig. 35-9. Inducción de actividad desencadenada por pospotenciales tardíos en fibras de Purkinje. En A, las fibras se estimulan a 60/min y se observa cómo al suspender la estimulación
(•), aparece un pospotencial que no alcanza el umbral. En B,
la frecuencia aumenta a 120/min y puede verse cómo al suspender la estimulación, aparecen dos pospotenciales que alcanzan el umbral, generando dos extrasístoles (actividad desencadenada) que están seguidos de otros dos pospotenciales
que no alcanzan el potencial umbral.
616
Farmacología humana
c)
Período refractario
La digoxina acorta la duración del potencial de acción
y del período refractario auricular y ventricular (acorta
el intervalo QT del ECG). En cambio, tanto por aumentar el tono vagal como por inhibir el tono simpático, la digoxina prolonga el período refractario del nodo AV. Sin
embargo, la digoxina está contraindicada en pacientes
con síndrome de Wolff-Parkinson-White y fibrilación auricular ya que al acortar el período refractario de la vía
accesoria podría aumentar bruscamente la frecuencia
ventricular.
d)
Excitabilidad y velocidad de conducción
A dosis terapéuticas, la digoxina aumenta la excitabilidad y la velocidad de conducción intraauricular e intraventricular. Sin embargo, a dosis tóxicas el bloqueo de la
ATPasa-Na+/K+-dependiente despolariza el potencial de
membrana, inactiva parcialmente la INa y deprime la excitabilidad y la velocidad de conducción, por lo cual pueden aparecer bloqueos intracardíacos. Esta depresión es
más marcada en la aurícula que en el ventrículo y en el
sistema de His-Purkinje que en el músculo ventricular.
Esta depresión de la excitabilidad y la velocidad de conducción intracardíaca favorece el bloqueo de la propagación del impulso cardíaco y la aparición de taquicardias ventriculares por reentrada, que pueden degenerar
en fibrilación ventricular.
La digoxina deprime la velocidad de conducción a través del nodo AV y prolonga el intervalo PR del ECG,
tanto por aumentar el tono vagal (este efecto predomina
en el corazón trasplantado), como por inhibir el tono simpático. Ello explica su utilización para controlar la frecuencia ventricular en pacientes con taquicardias supraventriculares (paroxísticas, flúter y fibrilación auricular),
así como la aparición a dosis tóxicas de diversos grados
de bloqueo AV e incluso de disociación AV completa.
4.
La digoxina apenas se biotransforma en el hígado (1020 %), eliminándose mayoritariamente por vía renal, el
75-80 % de forma inalterada. Esta eliminación diaria,
que representa el 33 % de sus depósitos corporales, es
proporcional a la velocidad de filtración glomerular, por
lo que la dosis de mantenimiento estará en consonancia
con el aclaramiento de creatinina. La excreción renal varía con la edad, siendo 1,5-3 veces más rápida en niños
que en adultos, mientras que en ancianos es 2-3 veces
más lenta que en adultos jóvenes. La semivida es de 3545 horas, por lo que sus acciones persisten 4-6 días después de suspender el tratamiento. Por vía biliar se excreta el 30 % de la digoxina de forma inalterada, pero en
el intestino sufre un proceso de recirculación enterohepática, de tal forma que la eliminación diaria por mecanismos extrarrenales alcanza el 14 %. Esta recirculación
contribuye también a la prolongada semivida de la digoxina.
El 10 % de los pacientes contiene en su intestino Eubacterium lentum, bacteria que convierte la digoxina en metabolitos inactivos en el
tubo digestivo; en estos pacientes, el ajuste de la dosis de digoxina es
más difícil que en la población general. El 50 % de la digoxina corporal se fija a la ATPasa-Na+/K+-dependiente del músculo esquelético,
disminuyendo este porcentaje en el anciano. El embarazo y el hipertiroidismo aumentan el número de puntos de unión, mientras que el hipotiroidismo lo reduce. Estas características explican la ineficacia de la
hemodiálisis en pacientes intoxicados con digoxina.
En pacientes con azotemia prerrenal, el aclaramiento de digoxina
se correlaciona mejor con el aclaramiento renal de la urea, lo que sugiere que el fármaco sufre también un proceso de reabsorción tubular.
En pacientes con insuficiencia renal, su semivida se prolonga 2-4 veces,
debiendo reducirse la dosis a la mitad y en nefropatías graves espaciar,
además, el intervalo interdosis.
La b-metildigoxina es un compuesto semisintético que se absorbe
de forma rápida y completa por vía oral (biodisponibilidad = 90 %). Por
esta vía, sus acciones aparecen al cabo de 0,5-2 horas (al cabo de 520 min por vía IV). Se biotransforma en el hígado a digoxina, que posteriormente se elimina por vía renal. Su semivida de eliminación es de
48-72 horas. La digitoxina se absorbe al 100 %, se une fuertemente a la
albúmina (95 %) y se elimina principalmente por metabolización, no
por excreción renal. Tiene una semivida de eliminación de 4-7 días, que
es independiente de la función renal, por lo que el nivel estable sólo se
consigue a las 3 o 4 semanas de iniciar un tratamiento de mantenimiento.
Propiedades farmacocinéticas
La digoxina se absorbe bien por vía oral, con una biodisponibilidad del 70-80 %; sus efectos aparecen por esta
vía al cabo de 30-90 min (más tarde cuando se toma con
los alimentos) y alcanzan su máximo al cabo de 1,5-5 horas. Por vía IV, su acción inotrópica aparece al cabo de
5-10 min y se alcanza su máximo a los 60 min. Se une poco
(25 %) a proteínas plasmáticas y se distribuye ampliamente por el organismo (VD = 4-7 l/kg), atravesando la
barrera hematoencefálica y la placenta. Se acumula en
corazón, riñón e hígado, donde alcanza concentraciones
10-50 veces superiores a las plasmáticas; sin embargo, no
se acumula en el tejido adiposo, por lo que la dosis debe
calcularse de acuerdo con el peso magro corporal y no
con el peso total corporal. Las concentraciones terapéuticas plasmáticas de digoxina oscilan entre 0,5 y 2 ng/ml.
5.
Intoxicación digitálica
La digoxina presenta un estrecho margen terapéutico
(fig. 35-10), por lo que la intoxicación digitálica continúa
siendo relativamente frecuente, si bien tiende a disminuir
como consecuencia de que se conocen mejor sus acciones, su utilización es cada vez menos frecuente al disponer de otras alternativas terapéuticas, se utilizan dosis
bajas, se reconocen las numerosas interacciones farmacológicas que presenta y se monitorizan sus niveles plasmáticos en los pacientes hospitalizados más graves. En
nuestro medio es frecuente prescribir dosis bajas de digoxina e indicar al paciente que la tome sólo 5 días a la
semana. Esta práctica carece de base científica y permite
asegurar que algunos pacientes no están recibiendo la dosis de digoxina necesaria para controlar la insuficiencia
35.
Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos
Porcentaje de pacientes intoxicados
100
b) Neurológicas (cefaleas, fatiga, neuralgias y parestesias) y psiquiátricas (delirio, desorientación, confusión,
psicosis y alucinaciones). La desorientación y la confusión mental son más frecuentes en ancianos y pueden preceder a la aparición de arritmias cardíacas.
c) Visuales: visión borrosa, halos, escotomas y alteraciones de la percepción de los colores (discromatopsia
para el amarillo y el verde), que al parecer son debidas a
la acumulación de fármaco en el nervio óptico.
d) Endocrinas. La digoxina inhibe el metabolismo
del b-estradiol y puede producir signos de hiperestrogenismo, como ginecomastia, galactorrea o cornificaciones
vaginales que en mujeres posmenopáusicas pueden conducir a un falso diagnóstico de carcinoma.
Efectos
tóxicos
50
1
2
3
4
5
6
Niveles plasmáticos de digoxina (ng/ml)
Fig. 35-10. Relación existente entre niveles de digoxinemia y
la incidencia de intoxicación digitálica.
cardíaca. Durante la intoxicación digitálica aparecen
reacciones adversas cardíacas y extracardíacas.
5.1.
Manifestaciones cardíacas
La digoxina ocasiona la aparición de cualquier tipo de
arritmia cardíaca, que a menudo precede incluso a las manifestaciones extracardíacas. Sin embargo, otras veces el
ECG puede ser totalmente inespecífico. A nivel del nodo
SA puede producir bradicardia e incluso paro cardíaco
por bloqueo SA completo. A nivel supraventricular, provoca extrasístoles y taquicardias paroxísticas que pueden
convertirse en flúter o fibrilación auricular; a nivel ventricular aparecen extrasístoles mono o plurifocales, bigeminismo, taquicardia e incluso fibrilación ventricular. A
la altura del nodo AV pueden aparecen distintos grados
de bloqueo de la conducción, que incluso preceden a la
aparición de taquicardias por reentrada intranodal y ritmos idionodales. El masaje del seno carotídeo permite
descubrir a veces la existencia de un bloqueo AV o un aumento del automatismo ventricular, incluso antes que
estas alteraciones aparezcan en el ECG. Durante la intoxicación digitálica se puede apreciar en el ECG prolongación del intervalo PR y acortamiento del QT, aplanamiento o inversión de la onda T y depresión del
segmento ST.
5.2.
617
Reacciones adversas extracardíacas
a) Gastrointestinales: anorexia, náuseas, vómitos,
diarrea y dolor abdominal que ha sido atribuido a vasoconstricción arterial mesentérica. Las náuseas y los vómitos son debidos a irritación directa de la mucosa digestiva y, en particular, a una acción estimulante de la
zona quimiorreceptora del área postrema; ello explica
por qué la administración IV de digoxina produce también náuseas y vómitos.
5.3.
Tratamiento de la intoxicación digitálica
Lo primero que debe realizarse es suprimir la digoxina, determinar
la digoxinemia y administrar K+ para desplazar el fármaco de sus receptores cardíacos. Se valorará si la dosis de digoxina administrada es
la correcta para la edad, peso y función renal del enfermo, y se corregirán aquellos factores que puedan incrementar la intoxicación digitálica (p. ej., suprimir la administración de diuréticos que producen hipopotasemia). El K+ inhibe la unión de la digoxina al miocardio e inhibe
el bloqueo de la ATPasa-Na+/K+-dependiente, siendo efectivo en el tratamiento de arritmias ventriculares y para suprimir el automatismo de
la unión AV o idioventricular y los pospotenciales tardíos. Se administra por vía oral (40 mEq 3-4 veces al día) o IV (40-160 mEq en 1 l de
suero fisiológico en 4 horas, ya que una administración de K+ demasiado rápida puede producir fibrilación ventricular), vigilando el ECG,
la función renal y la potasemia, ya que un incremento de ésta por encima de 5 mEq/l aumenta el grado de bloqueo AV producido por la digoxina y suprime los marcapasos idioventriculares, facilitando el paro
cardíaco en pacientes con bloqueo AV avanzado. Los efectos beneficiosos de la administración de K+ aparecen incluso cuando la potasemia se encuentra dentro del rango terapéutico.
Las taquiarritmias ventriculares se pueden tratar con lidocaína (bolo
IV de 1-1,5 mg/kg seguido de una infusión continua de 2-4 mg/min) que
no deprime los nodos SA y AV, y produce mínimos efectos sobre la
contractilidad miocárdica. La administración de fármacos antiarrítmicos de los grupos IA y IC o de propranolol (en la intoxicación digitálica existe un aumento del tono simpático) se realizará siempre bajo
estricto control del ECG ante el riesgo de aparición de bradicardia,
bloqueo AV y depresión de la contractilidad. Si aparece bradicardia
marcada o bloqueo SA o AV avanzado, se administrará atropina (0,42 mg IV), que bloquea el aumento del tono vagal producido por la digoxina y, si fuera preciso, se realizará la implantación temporal de un
marcapaso. La cardioversión se realizará utilizando cantidades de energía reducidas (5-20 J) y recordando que puede facilitar la degeneración
de la arritmia digitálica en fibrilación ventricular.
El tratamiento específico de la intoxicación grave son los fragmentos Fab de anticuerpos específicos antidigoxina, que pueden obtenerse
de la oveja en el Centro Nacional de Toxicología. Estos fragmentos, que
se administran durante 30-60 min por vía IV disueltos en suero salino,
forman un complejo con la digoxina unida a la célula cardíaca que se
elimina rápidamente por orina, suprimiendo las arritmias ventriculares
graves en pocos minutos. Este tratamiento es particularmente efectivo
en enfermos con hiperpotasemia (> 5,5 mEq/l), hipertiroidismo, cardiopatía avanzada o en ancianos, pero puede interferir con los inmunoanálisis de digoxina. A pesar de estos buenos resultados, debe
recordarse que en pacientes con nefropatías graves, la semivida de eliminación de los fragmentos aumenta desde 15 hasta 300 horas; en estas condiciones, se corre el riesgo de que la digoxina se disocie del complejo y reaparezcan los signos de intoxicación. Cuando no existen
anticuerpos antidigoxina, puede utilizarse carbón activado por vía oral,
que aumenta la excreción de digoxina.
618
6.
6.1.
Farmacología humana
Factores que alteran la respuesta
a los digitálicos. Interacciones farmacológicas
Situaciones en que disminuye
la digoxinemia
a) Cuando existe incumplimiento terapéutico y/o una disminución de la absorción oral de la digoxina. La absorción intestinal puede
disminuir como consecuencia del edema de la mucosa digestiva producido por la propia insuficiencia cardíaca o por causa yatrógena. Antiácidos, espasmolíticos, neomicina, colestiramina, colestipol, sulfasalazina, fenobarbital o fenitoína reducen la absorción de digoxina en
más del 25 %. La administración de digoxina 2 horas antes que estos
fármacos minimiza la disminución de la absorción de digoxina. Los
alimentos ricos en fibra disminuyen la velocidad de absorción, pero
no modifican la cantidad total absorbida. También disminuye la absorción en pacientes que reciben fármacos que aceleran el tránsito intestinal (metoclopramida), con diarrea o con procesos inflamatorios
intestinales.
b) Al aumentar la velocidad de aclaramiento renal de la digoxina,
algo que sucede en niños o cuando se administran fármacos vasodilatadores, como el nitroprusiato o la hidralazina, que aumentan el flujo
sanguíneo renal.
c) Cuando aumenta el volumen de distribución (en niños o embarazadas), proceso que puede asociarse a mayor aclaramiento renal de
digoxina (tiroxina o hipertiroidismo).
6.2.
Situaciones en que disminuye
la sensibilidad a los digitálicos
Son aquellas circunstancias en que la digoxinemia está dentro del
rango terapéutico, pero la concentración mínima terapéutica está elevada, por lo que la respuesta clínica es insuficiente (p. ej., miocardiopatías difusas), o la concentración mínima tóxica está elevada y permite
aumentar la dosis con menor riesgo de toxicidad (p. ej., en niños y taquicardias supraventriculares).
6.3.
Situaciones en que aumenta la digoxinemia
a) Al aumentar la biodisponibilidad oral de la digoxina, algo que
sucede con fármacos que retrasan el tránsito digestivo (anticolinérgicos) o que inhiben su destrucción por el jugo gástrico ácido o que inhiben la degradación de la digoxina por el jugo gástrico ácido (omeprazol), tras la administración de dosis altas de mantenimiento de digoxina
o de antibióticos (tetraciclinas y eritromicina), que destruyen el Eubacterium lentum, que degrada la digoxina en el intestino.
b) Cuando disminuye la eliminación renal de digoxina, algo que
sucede en ancianos, tras dosis excesivas de diuréticos y en pacientes hipotiroideos o con insuficiencia renal. En todas estas circunstancias, aunque aumenta la eliminación biliar de digoxina, es necesario reducir la
dosis de digoxina. Captoprilo, quinidina, propafenona, amiodarona y
algunos bloqueantes de los canales de Ca2+ (verapamilo, diltiazem, nifedipino o nitrendipino) disminuyen el volumen de distribución y la excreción renal de digoxina, incrementando la digoxinemia y el riesgo de
intoxicación digitálica (bloqueo AV). Con estos fármacos se debe reducir a la mitad la dosis de digoxina, monitorizar la digoxinemia y vigilar el ECG. Los diuréticos ahorradores de K+ (espironolactona, amilorida y triamtereno) disminuyen la fijación cardíaca y la secreción tubular
renal de digoxina, aumentando la digoxinemia, aun cuando su efectividad disminuya. Ciclosporina e indometazina también disminuyen la eliminación renal de digoxina; ello explica las marcadas variaciones de la
digoxinemia observadas en pacientes con trasplante renal tratados con
ciclosporina.
c) Cuando disminuye su volumen de distribución, algo que sucede
en obesos; por ello, en estos pacientes la dosis se debe calcular en función del peso magro y no del peso total del enfermo. En hipotiroideos
y en pacientes con insuficiencia renal disminuyen tanto el volumen de
distribución como el aclaramiento renal de digoxina, lo que incrementa
sus niveles plasmáticos y su semivida, y obliga a reducir las dosis de sobrecarga y/o mantenimiento.
d) Tras administrar fármacos que desplazan a la digoxina de su
unión a proteínas plasmáticas (fenitoína, antidiabéticos orales, anticoagulantes orales y clofibrato).
6.4.
Hipersensibilidad real
Corresponde a diversas situaciones en que aparecen signos de intoxicación, aun cuando los valores de la digoxinemia están dentro del
rango terapéutico.
a) La incidencia de arritmias cardíacas (extrasístoles ventriculares
o bloqueo AV) aumenta cuando la digoxina se administra en pacientes
con cardiomegalia, miocardiopatías difusas, amiloidosis, cardiopatía isquémica o infarto de miocardio reciente. Lo mismo sucede durante la
cirugía cardíaca, por lo que se recomienda reducir la dosis de digoxina
24-48 horas antes de la intervención.
b) Alteraciones electrolíticas. La causa más frecuente de intoxicación digitálica es la asociación de digoxina con diuréticos tiazídicos o
del asa que aumentan la excreción renal de K+. La hipopotasemia aumenta la excitabilidad cardíaca y potencia los efectos tóxicos cardíacos
de la digoxina, mientras que la hiperpotasemia antagoniza sus efectos.
Por lo tanto, aquellas situaciones (diálisis) o fármacos que producen hipopotasemia (diuréticos tiazídicos o del asa, anfotericina B, glucocorticoides, laxantes, salicilatos e insulina) aumentan el riesgo de intoxicación digitálica. En todas estas circunstancias parecería justificada la
administración de suplementos de K+ para prevenir la aparición de intoxicación digitálica; en el caso de los diuréticos tiazídicos o del asa, la
hipopotasemia puede evitarse asociándolos a diuréticos ahorradores de
K+. La hipomagnesemia que aparece en pacientes con insuficiencia cardíaca tratados crónicamente con diuréticos tiazídicos o del asa, o en diabéticos, y la hipercalcemia que presentan los pacientes con mieloma o
que reciben sales de Ca2+ aumentan la incorporación de digoxina al miocardio y facilitan la aparición de arritmias ventriculares graves. Por el
contrario, la hiperpotasemia y las sales de Mg2+ la previenen. El riesgo
de intoxicación aumenta en situaciones de hipoxemia o de acidosis metabólica o respiratoria (asociada a procesos pulmonares crónicos), que
también inhiben la ATPasa-Na+/K+-dependiente. De todo lo anterior
se deduce la importancia de controlar las alteraciones electrolíticas y
del equilibrio ácido-base en el paciente tratado con digoxina.
c) El aumento del tono simpático, fisiológico (ejercicio) o yatrógeno (agonistas b-adrenérgicos utilizados en pacientes con broncopatía obstructiva crónica) facilita la aparición de arritmias digitálicas.
d) Bloqueantes de los canales del Ca2+, anestésicos generales, bloqueantes b-adrenérgicos y fármacos antiarrítmicos de los grupos Ia (quinidina y disopiramida) y Ic (flecainida y propafenona) disminuyen la
contractilidad cardíaca, antagonizan el efecto terapéutico de la digoxina y aumentan la incidencia de bloqueos intracardíacos (SA y AV).
7.
7.1.
Aplicaciones terapéuticas
Insuficiencia cardíaca
La digoxina continúa siendo el fármaco de elección
cuando ésta se asocia a fibrilación/flúter auricular con respuesta ventricular rápida. Asociada a diuréticos e inhibidores de la enzima de conversión de la angiotensina
(IECA), la digoxina continúa siendo un fármaco útil en
pacientes en ritmo sinusal con insuficiencia cardíaca sistólica. En estos pacientes en ritmo sinusal con insuficiencia cardíaca sistólica sintomática (clase funcional IIIIV y fracción de eyección < 35 %), la digoxina reduce la
sintomatología, mejora la situación hemodinámica (dis-
35.
Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos
minuye la presión de llenado ventricular y aumenta el volumen minuto) e incrementa la tolerancia al ejercicio. Los
mejores resultados se obtienen cuando existe una disfunción sistólica importante (tercer ruido, fracción de
eyección < 40 %, síntomas en reposo y cardiomegalia)
asociada a miocardiopatías, cardiopatía isquémica, hipertensión arterial o lesiones valvulares reumáticas con
fallo del ventrículo izquierdo. También es útil la digoxina
en pacientes que no se controlan con diuréticos y vasodilatadores (p. ej., IECA) y en insuficiencias cardíacas
graves con baja fracción de eyección, que cursan con hipotensión y en las que los vasodilatadores están contraindicados.
Sin embargo, puesto que aumenta la [Ca2+]i, la digoxina no está indicada en pacientes con disfunción diastólica (miocardiopatía hipertrófica), ni en la insuficiencia
cardíaca asociada a hipertiroidismo, anemia, fístulas arteriovenosas, glomerulonefritis, enfermedad de Paget,
pericarditis constrictiva o estenosis mitral (a menos que
haya insuficiencia ventricular derecha o fibrilación auricular). Tampoco se ha demostrado que aumenta el volumen minuto en pacientes con fallo ventricular derecho
(cor pulmonale y estenosis pulmonar).
Uno de los aspectos más controvertidos dentro de las indicaciones
de la digoxina lo constituyen los pacientes con insuficiencia cardíaca en
ritmo sinusal. En los estudios PROVED y RADIANCE se analizaron
los efectos de la supresión de la digoxina en pacientes en ritmo sinusal
con insuficiencia cardíaca sistólica, en grado funcional II-III, con fracción de eyección ² 35 %, que se encontraban estabilizados tras 3 meses
de tratamiento con digoxina oral (0,125-0,5 mg/día; digoxinemia, 0,72 ng/ml) y diuréticos y, en el caso del RADIANCE, un IECA. En ambos estudios, los pacientes a los que se les había suprimido la digoxina
presentaron un empeoramiento de la insuficiencia cardíaca evaluada
por una reducción de la tolerancia al ejercicio físico y de la fracción de
eyección y mayor número de ingresos por descompensación cardíaca.
Recientemente, se han publicado los datos del estudio DIG en el
que se analizaron los efectos de la digoxina en 7.788 pacientes en ritmo
sinusal con insuficiencia cardíaca en clase funcional II-III y fracción de
eyección ² 45 % y que recibían diuréticos e IECA. Tras un seguimiento
de 37 meses, la digoxina no reducía la mortalidad total o cardiovascular, pero sí los ingresos hospitalarios por agravamiento de la insuficiencia cardíaca o por causa cardiovascular, lo que sugiere que retrasa
el empeoramiento de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, la digoxina
aumentaba la mortalidad arritmogénica o por infarto de miocardio, lo
que se asocia a una mayor incidencia de intoxicación digitálica. A la
vista de estos resultados y dado que los IECA reducen la mortalidad en
estos pacientes, es posible que en el futuro la digoxina pueda ser desplazada por IECA, diuréticos y los nuevos antagonistas neurohormonales (bloqueantes b-adrenérgicos, bloqueantes de los receptores de la
angiotensina II o de la aldosterona) hacia una posición menos relevante
en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca sistólica, excepción hecha
de aquellos pacientes en los que ésta se asocia a fibrilación auricular.
Se ha propuesto la administración profiláctica de digoxina en pacientes que van a sufrir cirugía coronaria con el fin de controlar las posibles arritmias supraventriculares. Sin embargo, si no existe cardiomegalia ni insuficiencia cardíaca sintomática, no parece que esta práctica
esté justificada.
7.2.
Arritmias supraventriculares
a) Flúter y fibrilación auricular. La digoxina es el fármaco de elección en pacientes con insuficiencia cardíaca
619
asociada a fibrilación o flúter auricular con respuesta ventricular rápida. El objetivo del tratamiento es doble: restablecer el ritmo sinusal, algo que raramente sucede, y
controlar la frecuencia ventricular entre 60 y 90 latidos
por minuto a fin de conseguir un llenado diastólico del
ventrículo izquierdo hemodinámicamente satisfactorio.
Este segundo objetivo lo consigue la digoxina al deprimir
la velocidad de conducción a través del nodo AV y prolongar el período refractario a este nivel, tanto por aumentar el tono vagal como por una acción directa. La digoxina controla bien la frecuencia ventricular en reposo,
pero no durante el ejercicio, por lo que en muchos pacientes debe asociarse a otros fármacos que también deprimen la conducción AV (b-bloqueantes, verapamilo o
diltiazem). En algunos pacientes, la digoxina transforma
el flúter en fibrilación auricular, ya que por su acción vagal acorta el período refractario auricular, facilitando la
fragmentación del frente de onda del flúter en múltiples
ondas de curso irregular e independiente, características
de la fibrilación auricular.
b) Taquicardia supraventricular paroxística. La digoxina no suprime la arritmia y, a lo sumo, reduce la frecuencia ventricular al deprimir la velocidad de conducción a través del nodo AV, por lo que en la actualidad ha
sido desplazada por flecainida, sotalol y amiodarona. Esta
arritmia aparece durante la intoxicación digitálica, por lo
que antes de utilizar digoxina es preciso descartar esta
posibilidad.
c) Taquicardias por reentrada intranodal. En la actualidad, la digoxina ha sido reemplazada parcialmente
por adenosina, verapamilo, diltiazem y b-bloqueantes,
fármacos a los que puede asociarse para controlar adecuadamente la frecuencia ventricular. La digoxina no se
administrará en pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White y fibrilación auricular, ya que al acelerar la
conducción anterógrada a través de la vía accesoria puede
aumentar marcadamente la frecuencia ventricular.
8.
8.1.
Pautas de digitalización
Normas de carácter general
No deben ser rígidas sino que deben individualizarse
según la edad, peso corporal, función renal (aclaramiento
de creatinina), gravedad del cuadro y la existencia de factores que modifican la sensibilidad a los digitálicos y controlarse según la respuesta clínica (tabla 35-3).
La digitalización puede conseguirse: a) de forma rápida, administrando 1-2 mg de digoxina en varias dosis a
lo largo de 24 horas o 0,5 mg seguidos de 0,25 mg cada
4 horas por vía IV. En la actualidad, este procedimiento
no es aconsejable, ya que no permite individualizar el tratamiento y aumenta el riesgo de toxicidad cardíaca, por
lo que siempre se realizará bajo estricto control médico.
Tampoco está justificado en casos de emergencia, ya que
disponemos de fármacos muy efectivos por vía IV tanto
para controlar los síntomas de la insuficiencia cardíaca
620
Farmacología humana
Tabla 35-3.
1.
Dosificación de la digoxina
Dosificación general
Dosis de impregnación (mg)
Intravenosa
Digoxina
2.
Dosis de
mantenimiento (mg)
Oral
< 12 horas
12-24 horas
2-5 días
Oral
0,5 + 0,25/4 horas
DIT = 0,75-1
0,75 +0,25/6 horas
DIT = 1,25-1,5
0,25/6-12 horas
DIT = 1,5-1,75
0,125-0,5/día
Dosificación en casos particulares
Recién nacido
Prematuro
A término
Niños
De 2 meses a 2 años
De 3 a 5 años
Adulto
Anciano
Enfermo renal
Moderado
Anúrico
Fibrilación auricular
Dosis de impregnación
(µg/kg)
Dosis de mantenimiento
(µg/kg/día)
Nivel diana
(ng/ml)
15-30
8-10
1-9
10
1-2
1-2
35
35
10-20
10-20
15-25
6-12
3-6 (' 0,25 mg/día)
1,5-3 (' 0,125 mg/día)
1,5-3,5
1-2
0,5-1,5
0,5-1,5
10-20
5-10
20
1,5-3 (' 0,125 mg/día)
1,5 (' 0,125 mg/48 horas)
6-12 (0,375-0,75 mg/día)
1-2
1-2
1-2,5
DIT: dosis inicial media total requerida para la impregnación digitálica.
como las taquicardias supraventriculares y b) de forma
lenta, por vía oral, el tiempo necesario para alcanzar niveles plasmáticos estables de digoxina es de 5 semividas
(unos 7 días); a continuación se pasa a la dosis de mantenimiento, que debe reponer la digoxina que se elimina
diariamente (30 % de la dosis inicial). Esta dosis es de
unos 0,25 mg/día en adultos y aumenta a 0,375-0,5 mg/día
en enfermos con fibrilación auricular, mientras que en ancianos y en enfermos renales (aclaramiento de creatinina
² 20 ml/min) se reducirá a 0,125 mg/día y en anúricos a
0,125 mg cada 48 horas. Existen nomogramas que indican las dosis de digoxina en función del peso magro y el
aclaramiento de creatinina del paciente. Las vías de administración y las dosis de digitalización y de mantenimiento aparecen en la tabla 35-3.
puede alcanzarse ya con 1 ng/ml, por lo que el incremento de la digoxinemia por encima de esta cifra no reportará beneficio clínico alguno
y sí mayor riesgo de intoxicación digitálica. Sin embargo, es preciso recalcar que no existe un nivel plasmático a partir del cual aparezcan signos de toxicidad, observándose que en un grupo de pacientes con digoxinemias similares unos presentan signos de intoxicación y otros no.
Existe cierta relación entre valores de digoxinemia y los efectos terapéuticos y tóxicos de la digoxina, de tal forma que valores de digoxinemia comprendidos entre 1 y 1,5 ng/ml permiten alcanzar el aumento
máximo de la contractilidad con el menor riesgo de intoxicación digitálica. Por lo tanto, la digoxinemia alcanza su verdadero significado sólo
cuando se interpreta conjuntamente con la clínica (disminución de la
cardiomegalia, de la disnea, del tercer ruido o de la frecuencia ventricular y aparición de diuresis) y la potasemia. En pacientes con fibrilación auricular, lo idóneo es correlacionar la digoxinemia con el control
de la frecuencia ventricular, siendo ésta la que en ausencia de signos de
intoxicación digitálica nos permitirá modificar la dosis de digoxina.
La determinación de la digoxinemia (niveles terapéuticos = 0,52 ng/ml) permite ajustar la dosis en pacientes o situaciones que modifican la farmacocinética del fármaco (ancianos, nefropatías, obesos e hipertiroideos), comprobar si el enfermo está tratado adecuadamente, si
sigue el tratamiento o si la pobre respuesta a éste se asocia o no a niveles subterapéuticos del fármaco. Las muestras de sangre se tomarán
al menos 12 horas después de la última dosis, cuando los niveles sanguíneos y tisulares estén en equilibrio; en pacientes anúricos, la determinación se realizará al cabo de 48 horas. La determinación de la digoxinemia por radioinmunoanálisis tiene baja especificidad y presenta
reacciones cruzadas con sustancias del tipo digoxina que aparecen en
pacientes embarazadas o con insuficiencia renal, hepática o cardíaca.
La mayoría de los estudios indican que no hay una relación lineal
entre valores de digoxinemia y la magnitud del efecto inotrópico positivo. En muchos pacientes, el aumento máximo de la contractilidad
8.2.
Pacientes pediátricos
Los prematuros y los lactantes requieren dosis más bajas de digoxina ya que tienen disminuida la función renal,
aumentando la dosis necesaria a medida que el niño crece
(tabla 35-3). Por ello, en esta población la dosis de digoxina siempre debe individualizarse, evitando administrar
la digoxina inmediatamente antes o después de las comidas para evitar que los vómitos puedan originar una pérdida indeterminada de la dosis administrada. Los niños
presentan signos de intoxicación similares a los del adulto,
si bien pueden presentar cuadros neurológicos y convulsiones cuando el ECG no muestra alteraciones impor-
35.
Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos
tantes. A nivel cardíaco, la principal diferencia con el
adulto es que en el niño son menos frecuentes las taquiarritmias ventriculares.
8.3.
Pacientes ancianos
Es preciso recordar que en el anciano existe mayor
riesgo de aparición de intoxicación digitálica, ya que con
la edad aumenta la incidencia de cardiopatías que pueden producir insuficiencia cardíaca, disminuye la masa
muscular y la velocidad de filtración glomerular, y la función neurológica está más deteriorada; además, el anciano tolera peor la digoxina, presenta múltiples enfermedades y recibe numerosos fármacos de venta con
receta o no (antiácidos y laxantes) con los que la digoxina
podría interactuar. Por todo lo anterior, en el anciano se
alcanzan digoxinemias superiores a las del adulto joven,
por lo que debe recibir dosis menores de digoxina, vigilándose los niveles plasmáticos alcanzados a fin de evitar
la aparición de reacciones adversas neurológicas que quedan falsamente incluidos dentro de un cuadro de demencia progresiva (tabla 35-3).
9.
Contraindicaciones
La principal contraindicación para la administración
de digoxina es la intoxicación digitálica. Tampoco está indicada en pacientes con contractilidad cardíaca normal
aun cuando los síntomas de insuficiencia cardíaca sean
importantes (p. ej., edema de pulmón en pacientes con
hipertensión arterial) o con insuficiencia cardíaca diastólica aislada y ante la sospecha de una posible intoxicación
digitálica (p. ej., cuando existen trastornos de conducción
AV y arritmias ventriculares). Como otros inotrópicos
positivos, también está contraindicada en pacientes con
estenosis subaórtica hipertrófica o aórtica grave.
Se consideran contraindicaciones relativas: a) los bloqueos AV avanzados en pacientes sin marcapaso, ya que
al deprimir la conducción a través del nodo AV facilita
la aparición de bloqueo AV completo; b) los extrasístoles y las taquicardias ventriculares, ya que puede agravarlos; no obstante, puede administrarse si el paciente
presenta extrasístoles ventriculares secundarios a la insuficiencia cardíaca; c) la bradicardia marcada o la enfermedad del nodo del seno en pacientes sin marcapaso;
d) en pacientes con síndrome de Wolff-Parkinson-White
y fibrilación auricular, y e) en hipopotasemias crónicas no
controladas.
Tabla 35-4.
Fármacos que aumentan la contractilidad cardíaca (inotrópicos positivos)
Fármacos que bloquean la ATPasa-Na+/K+-dependiente: digoxina
Fármacos que aumentan los niveles celulares de AMPc
Simpaticomiméticos: dopamina y dobutamina
Inhibidores de fosfodiesterasa III: amrinona, milrinona y
enoximona
rísticas farmacocinéticas, que impiden ajustar de forma
rápida la dosis de acuerdo con las alteraciones hemodinámicas; b) su estrecho margen terapéutico, que facilita
la aparición de cuadros de intoxicación, capaces de poner en peligro la vida del paciente, y c) su pobre efecto
inotrópico positivo, que limita su utilidad en algunos pacientes.
Todo ello ha estimulado la búsqueda de nuevos fármacos inotrópicos positivos que pudieran constituir una
alternativa a los digitálicos (tabla 35-4). En la actualidad
se emplean dos grupos de fármacos que actúan aumentando los niveles intracelulares de AMPc, aunque por distintos mecanismos: a) los simpaticomiméticos que activan
la adenililciclasa y b) los inhibidores de la fosfodiesterasa
III, que impiden la degradación del AMPc en 5'-AMP.
La estructura química de los más importantes aparece en
la figura 35-11. Se encuentran en fase de estudio otros fármacos inotrópicos positivos que actúan aumentando la
sensibilidad de las proteínas contráctiles por el Ca2+ o la
entrada de Na+ en la célula, lo que, como ya se ha explicado, incrementa la concentración intracelular de Ca2+ al
activar el intercambiador Na+-Ca2+.
HO
CH2 CH2 NH2
HO
Dopamina
HO
H
HO
CH2 CH2 N
CHCH2 CH2
I
CH3
OH
Dobutamina
N
N
CN
NH2
III. OTROS FÁRMACOS INOTRÓPICOS
POSITIVOS
Durante años, los digitálicos y los diuréticos han constituido la base del tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Sin embargo, como se ha explicado, la utilidad
clínica de la digoxina está dificultada por: a) sus caracte-
621
N
H
Amrinona
O
H 3C
N
H
O
Milrinona
Fig. 35-11. Estructura química de los fármacos inotrópicos positivos.
622
Farmacología humana
cias vasculares periféricas y la presión arterial, es decir,
los fármacos que aumentan el nivel intracelular de AMPc
se comportan como inodilatadores.
Los agonistas de los a1-adrenoceptores, por los mecanismos moleculares explicados en el capítulo 15 (v.
II, 4.1), incrementan también la [Ca2+]i y la contractilidad cardíaca (fig. 35-12), pero, a diferencia de la estimulación b-adrenérgica, el aumento de la contractilidad no se acompaña de un aumento importante de la
frecuencia cardíaca.
A. FÁRMACOS SIMPATICOMIMÉTICOS
1.
Mecanismo general de acción
Como ya se ha indicado anteriormente (v. I, 1), el proceso rítmico de contracción y relajación cardíacas está
asociado a los respectivos aumento y disminución de la
[Ca2+]i. Los agonistas b-adrenérgicos, al actuar sobre los
b1 y/o b2-adrenoceptores específicos de la membrana y
activar la adenililciclasa y la proteín-cinasa A incrementarán la [Ca2+]i por los mecanismos moleculares descritos
en el capítulo 15 (v. II, 3). A nivel cardíaco, ello representa un incremento de la contractilidad cardíaca (efecto
inotrópico positivo) y de la frecuencia cardíaca (efecto
cronotrópico positivo). Además, la estimulación b-adrenérgica facilita la reincorporación de Ca2+ intracelular en
el retículo sarcoplásmico, lo que acelera la velocidad de
relajación cardíaca (efecto lusitrópico positivo). A nivel
vascular, la activación de la proteín-cinasa A aumenta la
captación de Ca2+ en el retículo sarcoplásmico y la salida
de Ca2+ a través de la membrana, con lo que se inactiva
la cinasa de la cadena ligera de miosina y se produce la
relajación de la fibra muscular lisa vascular (fig. 35-12).
Como consecuencia, disminuyen la [Ca2+]i, las resisten-
Dopamina
Dobutamina
2.
Agonistas b-adrenérgicos
La estimulación de los b1-adrenoceptores aumenta la
contractilidad, el volumen minuto y la frecuencia cardíaca, y la de los b2 produce vasodilatación arteriovenosa,
por lo que los agonistas b-adrenérgicos podrían estar indicados en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca. Sin
embargo, en la insuficiencia cardíaca el aumento del tono
simpático también libera renina desde las células yuxtaglomerulares, activa el sistema renina-angiotensina-aldosterona y ejerce una acción cardiotóxica directa por aumentar las demandas miocárdicas de O2 y la [Ca2+]i. Más
aún, en la insuficiencia cardíaca existe una disminución
Ca2+
A.En el
corazón
rb
Gas
ra1
Canal L
AC
Gaq
PLC
IP2
PKCa
ATP
PKA a
IP3
DG
2+
Ca
PKC
AMPc
[Ca2+] i
PKA
Amrinona
Milrinona
Enoximona
Ca2+
PDE III
RS
Contractilidad
B.En la fibra
muscular lisa vascular
rb
Gas
Canal L
AC
ATP
PKA a
[Ca2+] i
Vasodilatación
AMPc
PKA
Ca2+
RS
Fig. 35-12. Representación esquemática del mecanismo de acción de los fármacos agonistas de los a1 y b-adrenoceptores e inhibidores de la fosfodiesterasa III a la altura de la musculatura cardíaca (panel superior) y lisa vascular (panel inferior). AC: adenililciclasa; AMPc: adenosinmonofosfato cíclico; ATP: adenosintrifosfato; [Ca2+]i: concentración de calcio intracelular libre; DG: diacilglicerol; IP2: 1,4-inositoldifosfato; IP3: 1,4,5-inositoltrifosfato; PDE III: fosfodiesterasa III; PKA: proteín-cinasa A; PKC:
proteín-cinasa C; PLC: fosfolipasa C; ra1 y rb: receptores a1 y b-adrenérgicos; RS: retículo sarcoplásmico.
35.
Tabla 35-5.
Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos
623
Efectos hemodinámicos de dopamina y dobutamina
Dopamina (µg/kg/min)
Receptores
Contractilidad
Frecuencia cardíaca
Presión arterial
Flujo sanguíneo renal
Arritmogénesis
<2
2-5
>5
Dobutamina
D1/D2
–
–
–
++
0
b1
++
+
+
+
–
b1 + a
++
++
++
–
++
b1
++
+
++
–
–
de la respuesta cardíaca a los agonistas b1-adrenérgicos,
porque en el miocardio insuficiente: a) los depósitos cardíacos de noradrenalina están reducidos, ya que disminuyen tanto su síntesis (la tirosina-hidroxilasa está inhibida) como su reincorporación tras liberarse desde los
terminales simpáticos cardíacos y b) disminuye la densidad de los b1-adrenoceptores, hecho que se acentúa tras
la administración de agonistas b1-adrenérgicos. Todos
estos efectos explican por qué, aunque a corto plazo los
agonistas b-adrenérgicos producen una mejoría de los síntomas clínicos, su administración prolongada podría agravar la cardiopatía isquémica, aumentar el área de infarto
y disminuir la supervivencia del paciente.
Los agonistas b-adrenérgicos también producen molestias digestivas, ansiedad, temblor, taquiarritmias, hipotensión arterial y pérdida de sus efectos hemodinámicos. Más aún, puesto que aparece tolerancia a sus efectos
tras administración repetida, se deben administrar de
forma intermitente. La vasodilatación es beneficiosa,
pues reduce la poscarga, pero en un paciente hipotenso
reduce aún más la presión de perfusión coronaria, agravando la isquemia miocárdica; además, producen por vía
refleja un incremento de la frecuencia cardíaca que aumenta las demandas miocárdicas de O2 y acentúa la cardiopatía isquémica. Por lo tanto, en el momento actual su
uso debería quedar reservado al tratamiento de la insuficiencia cardíaca aguda o de pacientes refractarios a otras
terapéuticas.
3.
Dopamina
La dopamina es precursora de la noradrenalina. En el
capítulo 15, IV se han explicado su síntesis y metabolización, los receptores específicos sobre los que actúa y las
consecuencias de la activación de dichos receptores. Sus
acciones hemodinámicas son consecuencia de la activación de los receptores dopaminérgicos D1 y D2, b y
a1-adrenoceptores, y de la liberación de noradrenalina en
las terminaciones nerviosas simpáticas.
3.1.
Efectos hemodinámicos
La semivida de la dopamina es de 1-3 min debido a su
rápida metabolización (v. cap. 15, IV), por lo que se administra en infusión IV continua, dependiendo sus efec-
tos de la dosis administrada (tabla 35-5). A dosis bajas
(0,2–2 µg/kg/min), la dopamina estimula principalmente
los receptores D1 vasculares y renales, produciendo vasodilatación arterial y aumento de la velocidad de filtración glomerular, del flujo urinario y de la excreción renal
de Na+; a esta mayor excreción de Na+ contribuyen también una acción tubular directa de la dopamina y la estimulación de receptores D2, que inhibe la liberación de
aldosterona por la corteza suprarrenal. La inhibición del
tono simpático producida por la estimulación de los receptores D2 situados en los terminales simpáticos explica
por qué a estas dosis la presión arterial disminuye ligeramente y la frecuencia cardíaca o no se modifica o incluso
disminuye. Estas dosis se utilizan para provocar diuresis
en pacientes con insuficiencia cardíaca, que no responden a los diuréticos del asa.
A dosis intermedias (2-5 µg/kg/min), la dopamina estimula también los b1 y b2-adrenoceptores cardíacos y aumenta la liberación de noradrenalina desde los terminales simpáticos cardíacos, si bien este efecto es poco
importante en la insuficiencia cardíaca grave, en la que
los depósitos de noradrenalina en los terminales simpáticos cardíacos están muy reducidos. La estimulación de
los b1-adrenoceptores aumenta la contractilidad y el volumen minuto, mientras que la de los receptores D1 y D2
reduce las resistencias periféricas, por lo que la presión
arterial apenas se modifica. A estas dosis, el aumento de
la frecuencia cardíaca es muy variable, dependiendo del
grado de estimulación b1-adrenérgica y de la vasodilatación producidas, que causa por vía refleja una respuesta
taquicardizante. Estas dosis son las utilizadas en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca.
A dosis superiores a 5 µg/kg/min, la dopamina estimula también los a-adrenoceptores, aumentando las resistencias vasculares periféricas y la presión arterial. A
estas dosis, la estimulación de los b1-adrenoceptores cardíacos incrementa marcadamente la fuerza y frecuencia
cardíacas (acción proarritmogénica) y las demandas
miocárdicas de O2. La vasoconstricción es útil para aumentar la presión arterial y la perfusión de los órganos
vitales en situaciones de shock, pero es indeseable en pacientes con insuficiencia cardíaca o hipertensión arterial,
ya que disminuye el volumen minuto y la infusión tisular periférica. En estas circunstancias, la administración
de dopamina siempre estará precedida de una reposi-
624
Farmacología humana
ción adecuada de la volemia y se asociará a un vasodilatador arteriovenoso.
4.
4.1.
3.2.
Reacciones adversas e interacciones
Durante la infusión IV de dopamina aparecen náuseas,
vómitos, cefaleas y taquiarritmias, pero dado que su semivida es muy corta, todos estos efectos desaparecen
rápidamente si la velocidad de infusión disminuye o se
interrumpe. A dosis altas, produce hipertensión y taquicardia ventricular y, por sus potentes acciones inotrópica
y cronotrópica positivas, aumenta las demandas miocárdicas de O2, pudiendo aumentar la isquemia miocárdica
y el área de infarto en pacientes con infarto de miocardio
previo. En pacientes en shock cardiogénico y con vasculopatías periféricas previas, la administración de dosis altas de dopamina durante varios días puede acentuar la isquemia vascular periférica e incluso producir necrosis
cutáneas. La extravasación de dopamina puede producir
necrosis tisular, por lo que se administrará en una vena
central mediante un catéter.
Los antagonistas dopaminérgicos (metoclopramida,
clorpromazina y haloperidol) facilitan la aparición de
taquicardia e hipertensión durante la infusión de dopamina, mientras que los b-bloqueantes desenmascaran
sus efectos a-adrenérgicos vasoconstrictores. Los bloqueantes a-adrenérgicos suprimen la hipertensión producida por altas dosis de dopamina, pudiendo aparecer
en estas condiciones una marcada hipotensión arterial
que obliga a vigilar estrictamente al paciente. La dopamina está contraindicada en pacientes con arritmias
ventriculares, feocromocitoma o durante el uso de anestésicos halogenados, que incrementan sus efectos arritmogénicos. También se evitará su administración en pacientes con estenosis subaórtica hipertrófica o estenosis
aórtica grave.
3.3.
Aplicaciones terapéuticas
La dopamina es muy útil en el tratamiento de la insuficiencia cardíaca grave asociada a congestión pulmonar
e hipoperfusión tisular, a cirugía cardíaca o en la que cursa
con hipotensión arterial y en la que los vasodilatadores
están contraindicados. La dopamina es un pobre vasodilatador venoso, por lo que no modifica, o incluso aumenta, la presión capilar pulmonar; ello obliga, en ciertos pacientes, a asociarla a vasodilatadores venosos
(nitroglicerina) o arteriovenosos (nitroprusiato). La asociación de dopamina y nitroprusiato permite aumentar el
flujo renal y la contractilidad cardíaca, a la vez que reduce marcadamente las resistencias periféricas aumentando la función sistólica ventricular. La asociación de
dopamina con dobutamina o inhibidores de la fosfodiesterasa permite obtener un incremento mayor del volumen minuto que el producido por cada fármaco por separado.
Dobutamina
Efectos hemodinámicos
Estimula preferentemente los b1-adrenoceptores y, en
menor grado, los b2 y a1-adrenoceptores cardíacos. Al
igual que la dopamina, la dobutamina se administra en
infusión IV, siendo su semivida por esta vía de unos 2 min.
A las dosis habituales (2,5-7,5 µg/kg/min), la dobutamina aumenta la contractilidad y el volumen minuto, y disminuye la presión de llenado ventricular, pero apenas modifica la frecuencia cardíaca, la presión arterial, el flujo
renal o las demandas miocárdicas de O2 (tabla 35-5). Este
menor efecto taquicardizante podría atribuirse a que la estimulación a1-adrenérgica aumenta la contractilidad, pero
no la frecuencia cardíaca. A dosis altas (15-20 µg/kg/min),
la dobutamina estimula también los b2-adrenoceptores,
produciendo vasodilatación coronaria y de la musculatura
esquelética y los a1-adrenoceptores produciendo vasoconstricción esplácnica y renal; estas acciones contrapuestas explican por qué la presión arterial no se altera.
4.2.
Reacciones adversas
Son similares a las de la dopamina, aunque la incidencia de taquiarritmias es menor. La dobutamina aumenta
la velocidad de conducción por el nodo AV, debiendo
asociarse a digoxina en enfermos con insuficiencia cardíaca que presentan taquicardias supraventriculares
rápidas (p. ej., fibrilación auricular) para controlar la
frecuencia ventricular. Como sucede con cualquier inotrópico positivo, se administrará con precaución en pacientes con estenosis subaórtica hipertrófica o estenosis
aórtica grave.
4.3.
Aplicaciones terapéuticas
Es útil en la insuficiencia cardíaca grave asociada a
cardiopatía isquémica, infarto de miocardio, shock cardiogénico, embolia pulmonar o cirugía cardíaca que
cursa con presión de llenado elevada y marcada reducción del volumen minuto. Asociada a dopamina puede
ser útil para obtener un aumento del flujo renal (dosis
bajas de dopamina) o un efecto vasoconstrictor (dosis altas de dopamina) y una respuesta inotrópica máxima; en
pacientes en shock cardiogénico, esta asociación parece
que da mejores resultados que cada uno de los fármacos
por separado. Asociada a dopamina o inhibidores de la
fosfodiesterasa se obtiene un incremento del volumen
minuto superior al producido por cada fármaco por
separado.
4.4.
Inconvenientes de la dopamina
y de la dobutamina
Dos son los problemas que plantea su utilización en el
tratamiento de la insuficiencia cardíaca: a) su pobre bio-
35.
Farmacología de la insuficiencia cardíaca I. Glucósidos digitálicos y otros inotrópicos
disponibilidad oral, que exige administrarlos por vía IV,
en medio hospitalario y monitorizando al menos la presión arterial y el ECG del paciente y b) su administración
continuada durante 24-72 horas que conduce a la pérdida
progresiva de su efectividad. Este fenómeno de taquifilaxia tiene su origen en que la estimulación b-adrenérgica
reduce (down-regulation) el número de b1-adrenoceptores en el miocardio insuficiente (la densidad de los b2 no
se modifica) y se alteran los mecanismos que acoplan el
b1-adrenoceptor al incremento de AMPc (aumentan las
proteínas Gi y/o disminuyen las Gs) (v. cap. 3, VII). Ambos inconvenientes restringen el uso de dopamina y dobutamina a la fase aguda hospitalaria de la insuficiencia
cardíaca e impiden su utilización en el tratamiento crónico de la enfermedad.
B. INHIBIDORES
DE LA FOSFODIESTERASA III
Las metilxantinas, en particular la aminofilina, inhiben
la fosfodiesterasa, aumentan el AMPc e incrementan la
contractilidad cardíaca, por lo que durante años han
sido utilizadas en el tratamiento del edema pulmonar
agudo. En la actualidad se dispone de un grupo de fármacos que inhiben de forma selectiva la fosfodiesterasa
cardíaca de tipo III, que degrada el AMPc en 5'-AMP, e
incrementan la [AMPc], comportándose como fármacos
inodilatadores. Los fármacos mejor estudiados son dos
bipiridinas, amrinona y milrinona, pero existen diversos
derivados imidazólicos (enoximona) con propiedades similares (fig. 35-11).
1.
Acciones farmacológicas
Por sus acciones inodilatadoras, aumentan la contractilidad y el volumen minuto cardíacos, y disminuyen la presión telediastólica del ventrículo izquierdo, la
presión capilar pulmonar y las resistencias vasculares
periféricas; como consecuencia, mejoran los signos de
congestión pulmonar, disminuyen los signos de hipoperfusión periférica e incrementan la tolerancia al ejercicio. Todos estos cambios aparecen a concentraciones a las que apenas modifican la presión arterial (reducen las resistencias periféricas, pero aumentan el
volumen minuto), la frecuencia cardíaca, las demandas miocárdicas de O2 o los intervalos PQ, QRS y QT
del ECG.
Sin embargo, en pacientes con insuficiencia cardíaca
en clase funcional II-IV, tratados con digoxina y diuréticos, la administración crónica de milrinona o enoximona
no aumenta la tolerancia al ejercicio, pero sí el número
de abandonos, la incidencia de taquiarritmias ventriculares (efectos proarrítmicos) y la mortalidad, por lo que su
uso ha quedado relegado a la fase aguda de la insuficiencia cardíaca.
2.
625
Propiedades farmacocinéticas
La amrinona se absorbe bien por vía oral, alcanzando su efecto máximo al cabo de 0,5-3 horas; por vía IV sus acciones son inmediatas y su
efecto máximo se alcanza al cabo de 10 min. Se une en el 10-40 % a proteínas plasmáticas y aunque se acetila en el hígado, el 10-40 % del fármaco aparece en orina sin biotransformar. El fenotipo acetilador determina la semivida del fármaco, que es de 2 horas en los acetiladores
rápidos y de 4,5 horas en los lentos. En pacientes con insuficiencia cardíaca, su semivida aumenta a 6-10 horas, mientras que el VD disminuye
(de 1,4 a 0,6-1,2 l/kg). La amrinona pierde efectividad al exponerse a la
luz o en soluciones que contengan glucosa.
La milrinona se absorbe muy bien por vía oral (100 % de biodisponibilidad). Por esta vía, sus efectos aparecen al cabo de 30 min, alcanzan su máximo al cabo de 1-1,5 horas y desaparecen a las 6 horas. Por
vía IV, sus efectos aparecen al cabo de 2 min y se prolongan durante
2 horas. El 85 % del fármaco se elimina sin biotransformar por vía renal, sufriendo procesos de filtración glomerular y excreción tubular activa.
3.
Reacciones adversas
La amrinona produce hipotensión, intolerancia digestiva (anorexia,
náuseas, dolor abdominal y elevación de transaminasas), retención hidrosalina, cefaleas, cansancio muscular, erupciones cutáneas, fiebre,
prurito y dolor en el punto de inyección. El 15-20 % de los pacientes presenta, a las 2 semanas de tratamiento, trombocitopenia
(70.000-90.000 plaquetas por mm3); este fenómeno es dosis-dependiente
y desaparece al suspender el fármaco, por lo que se recomienda llevar
a cabo controles plaquetarios periódicos durante el tratamiento. La
milrinona presenta una menor incidencia de efectos indeseables digestivos y no produce trombocitopenia. Sin embargo, en tratamientos crónicos produce hipotensión, retención hidrosalina (aumento de peso),
cefaleas y cansancio muscular. Como otros inotrópicos positivos, amrinona y milrinona están contraindicadas en estenosis subaórtica hipertrófica, ya que pueden agravar la obstrucción del tracto de salida.
El estudio Prospective Randomized Milrinone Survival Evaluation
(PROMISE) demostró que en pacientes con insuficiencia cardíaca en
clase funcional III-IV que recibían tratamiento con digoxina, diuréticos e IECA, la milrinona aumentaba la mortalidad total y cardiovascular en el 28 y el 34 %, respectivamente, con respecto al grupo placebo; la mortalidad aumentaba con la gravedad de la insuficiencia
cardíaca y parecía relacionarse con efectos arritmogénicos y con un deterioro progresivo de la función ventricular.
4.
Aplicaciones terapéuticas
Por todo lo anterior, amrinona y milrinona han quedado relegadas
al tratamiento de urgencia, por vía IV, de la insuficiencia cardíaca que
no responda al tratamiento convencional con digoxina, diuréticos y vasodilatadores o a dopamina y/o dobutamina. Puesto que amrinona y
milrinona incrementan la conducción AV, se recomienda asociarlas a
digoxina en pacientes con insuficiencia cardíaca y flúter auricular.
Por vía IV, la amrinona se administra en un bolo de 0,5 µg/kg en 23 min, seguido de perfusión a una velocidad de 5-20 µg/kg/min. La milrinona se administra a la dosis de 50-75 µg/kg durante 10 min seguida
de una infusión de 0,25-1 µg/kg/min.
5.
Utilidad clínica de los inotrópicos positivos
que aumentan los niveles celulares de AMPc
Aunque inicialmente conllevan una mejoría sintomática del paciente, la administración crónica de estos fármacos aumenta los niveles citoplasmáticos de AMPc y de
[Ca2+]i y produce activación neurohumoral, aumentando
los niveles plasmáticos de renina y noradrenalina. Los au-
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Farmacología humana
mentos de AMPc y de [Ca2+]i serían responsables de los
efectos arritmógenos, del empeoramiento de la relajación
ventricular que contraindica su uso en pacientes con disfunción ventricular diastólica y de una más rápida progresión de la insuficiencia cardíaca que conlleva mayor
mortalidad de los pacientes. La activación neurohumoral
contribuye también de forma importante a reducir la supervivencia del paciente. Todo ello, unido a la pérdida
progresiva de su efectividad clínica, plantea muy serias
dudas acerca de la utilidad de estos fármacos en el tratamiento crónico de la insuficiencia cardíaca.
Por ello, en la actualidad el empleo de estos fármacos
queda restringido a pacientes tratados con diuréticos, digoxina e IECA que se encuentren en una de las siguientes situaciones: a) insuficiencia cardíaca aguda grave que
cursa con hipotensión arterial y síntomas de bajo volumen minuto; b) insuficiencia cardíaca grave que persiste
sintomática a pesar del tratamiento; en ambas circunstancias se utilizarán a la concentración mínima eficaz y
durante el menor tiempo posible con el objetivo de controlar los síntomas y las graves alteraciones hemodinámicas, y c) pacientes en lista de espera de trasplante
cardíaco, para controlar los síntomas refractarios al tratamiento habitual.
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