Download DOCTORANDO:

Survey
yes no Was this document useful for you?
   Thank you for your participation!

* Your assessment is very important for improving the work of artificial intelligence, which forms the content of this project

Document related concepts

Inmunoglobulina E wikipedia, lookup

Citocina wikipedia, lookup

Transcript
DOCTORANDO:
Obdulia Victoria Noguera Moya.
TITULO:
Múltiples elementos de la respuesta inmune de tipo alérgico modulan
el proceso de desmielinización autoinmune.
INDICE:
1. Introducción.
2. Objetivos del trabajo.
3. Resultados.
4. Discusión.
5. Conclusiones.
1. INTRODUCCIÓN:
Tanto la EM (esclerosis múltiple) como el modelo animal actualmente
conocido como EAE (encefalomielitis autoinmune experimental) se
consideran, en general, enfermedades mediadas por las células Th1
(linfocitos T helper 1). La EAE es de hecho un modelo experimental para
la autoinmunidad mediada por Th1.
Recientemente se han observado una serie de hechos que podrían
cambiar este planteamiento:
 Se ha visto que los linfocitos Th2 (T helper 2) son capaces de inducir
EAE con características como eosinofilia, a veces presente en la EM.
 Se sabe que los mastocitos y otros elementos que participan en la
respuesta alérgica están presentes en las lesiones de EM.
 PAF (factor activador de plaquetas) y tryptasa,
moléculas
tradicionalmente asociadas con la respuesta alérgica, están elevadas en
el LCR (líquido cefaloraquídeo) durante las recaídas de la EM.
 PGDS ( prostaglandin D synthase), H1R (receptor de la histamina tipo
1), PAFR ( receptor del factor activador de plaquetas), FcR1 (receptor
de alta afinidad para la parte Fc de la IgE I de la fracción  del Fc de las
inmunoglobulinas) y tryptasa III están aumentadas en las lesiones de la
EM.
 Es posible la mejoría de EAE con fármacos antihistamínicos que
bloquean los receptores serotoninérgicos, los colinérgicos muscarínicos
y los de la histamina.
2. OBJETIVOS:
Teniendo en cuenta las observaciones arriba señaladas, en este trabajo
de investigación se pretende evidenciar el papel que H1R, PAFR y los
receptores de los Fc (fracción constante) de las Ig (inmunoglobulinas)
tienen en el proceso de desmielinización autoinmne. O, dicho de otro
modo, siendo estos receptores tradicionalmente asociados con la respuesta
alérgica (Th2), en este trabajo se pretende demostrar la imbricación
existente entre la respuesta alérgica (Th2) y la respuesta autoinmune (Th1)
en el proceso de desmielinización autoinmune.
3. RESULTADOS:
3.1 Perfiles de transcripción de genes relacionados con la alergia en el SNC
(sistema nervioso central) de los ratones con EAE.
 En ratones a los que se les indujo un modelo de EAE con remisiones
y recaídas, se detectaron (tanto en cerebro como en médula espinal)
MMCP-7 (proteasa de los mastocitos de los ratones), PAFR y PGDS
del tipo lipocalina ( sobreproducción de PGDS). Esto se hizo para
ver si el modelo experimental EAE nos era válido para comprender
la biología de las proteínas codificadas por genes relacionados con la
alergia y cuyos transcritos estaban presentes y elevados en la EM
humana.
 PAF juega un papel fundamental en la anafilaxia murina y puede
contribuir a la anafilaxia en el hombre. Además puede tener un papel
en la EM, sus niveles están incrementados en el LCR y plasma de
enfermos con EM y su tasa correlaciona con el número de lesiones
en el cerebro. Con la PCR (reacción en cadena de la polimerasa)
cuantitativa se vio que los transcritos para PAFR están elevados en el
SNC en la fase aguda y que permanecen elevados durante la
enfermedad, disminuyendo durante la fase de remisión.
 PGD2 (prostaglandina D 2) ( importante mediador en la fase aguda
de las reacciones alérgicas y al parecer implicado también en la
regulación de la respuesta alérgica), es producida por los mastocitos
y también por linfocitos Th2 humanos estimulados por antígenos,
pero no en los Th1. En ratones con EAE ocurre un incremento
importante de PGD2 en la médula espinal durante las recaídas.
 MMCP-7 es un homólogo, en el ratón, de la tryptasa III humana.
Esta enzima se ha visto elevada en las placas de EM y en el LCR de
pacientes con EM. En ratones con mastocitosis esta molécula puede
contribuir a la anafilaxia. Esta molécula está elevada en el cerebro y
médula espinal en la fase aguda de la EAE y en la médula espinal
durante las recaídas. Se ha visto también que sustancias que
degradan el fibrinógeno ( un supuesto substrato in vivo de la
MMCP-7 y que se deposita perivascularmente en las lesiones de
EAE y EM) producen una mejoría de la EAE.
3.2 Expresión de H1R y H2R (receptor 2 de la histamina) en células T
activadas frente a proteínas específicas de la mielina. En cuanto a la
expresión de genes relacionados con la alergia en ratones, se vio que en
líneas de células (*) Th1 y Th2 estaban muy aumentados los H1R y los
H2R respectivamente. (*) En líneas de linfocitos Th encefalitogénicos,
es decir, que reconocen específicamete péptidos de PLP, el
autoantígeno más importate de la mielina en la EAE.
3.3 Detección
inmunohistoquímica
de
H1R
y
H2R
en
células
mononucleares y otras células en las lesiones del cerebro de ratones con
EAE.
3.4 EAE
en ratones FcRIII-/- y FcRchain-/-. Se vio que la EAE
presentaba una forma significativamente más leve en ratones que
carecían de los receptores de baja afinidad de la IgG1 (IgG subclase 1)
(FcRIII-/-) y más leve si los ratones carecían además del receptor de la
IgE (fracción epsilon de los Fc de las inmunoglobulinas (FcRchain-/-).
Estos ratones desarrollaban una EAE atenuada y además presentaban
menor o ninguna incidencia de anafilaxia.
3.5 Modulación de la EAE con el bloqueo de los receptores H1R y PAFR.
El tratamiento con sustancias que bloqueaban estos receptores
mejoraban la EAE, sugiriendo un papel para los PAFR y H1R en el
desarrollo de la EAE. Estas sustancias previamente se habían usado
para bloquear la anafilaxia en ratones o bien se había visto que
mejoraban la EAE.
4. DISCUSIÓN:
Con todos los hallazgos anteriormente expuestos en el capítulo de
resultados, concluimos que, si bien los linfocitos Th1 son los principales
contribuyentes en la patogenia de la EM y de la EAE, moléculas implicadas
en la respuesta alérgica pueden potencialmente modificar la enfermedad.
Actualmente existen evidencias que llevan a no separar, no como hasta
ahora, las respuestas alérgica y autoinmune.
Las evidencias sugieren que la alergia y las respuestas Th2 modulan la
respuesta inmune y que la histamina, bajo ciertas condiciones puede
polarizar la respuesta inmune hacia Th1. Además la histamina y el PAF
podrían facilitar el paso de células T autorreactivas al SNC al modificar la
permeabilidad de la BHE (barrera hematoencefálica).
Los hallazgos sugieren que varios componentes de la respuesta alérgica
clásica pueden influir de modo significativo en la patogénesis de la
enfermedad autoinmune EAE. Esto podría representar un hallazgo para el
tratamiento de la EAE y la EM.