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Modelo de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
.
INTERFERON PEGILADO ALFA 2A
HEPATITIS B
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del Hospital Príncipe de Asturias
Fecha enero 2007
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: Interferon pegilado alfa 2 a
Indicación clínica solicitada: pacientes con hepatitis B crónica
Autores / Revisores: R Santolaya Perrín
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: No
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Servicio: Digestivo
Justificación de la solicitud: hepatitis crónica VHB, carga viral alta, transaminasas elevadas y AgHbs+
Fecha recepción de la solicitud: octubre 2006
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO
Nombre genérico: Interferon pegilado alfa 2a
Nombre comercial: Pegasys
Laboratorio: Roche
Grupo terapéutico. Denominación: Inmunoestimulantes
Vía de administración: subcutánea
Tipo de dispensación: hospitalaria
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Envase de x Código
unidades
PEGASYS 180 MCG JER 4
748095
PRECARGADA
PEGASYS 135 MCG JER 4
747956
PRECARGADA
Código ATC: L03AB11
Coste por unidad Coste por unidad
PVP con IVA
PVL con IVA
215,20
199,1
181,35
165,9
4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
El interferón pegilado alfa 2a es una molécula resultado de la conjugación del interferón alfa 2 a y un
reactivo, polietilenglicol, que influye en la farmacocinética del interferón.
Los interferones actúan a través de la expresión y represión de determinados genes (con la
correspondiente influencia en la síntesis de proteínas) Ello les confiere acción antiviral por producción de
proteínas inhibidoras del proceso de replicación, y actividad antiproliferativa.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas
Hepatitis C crónica en pacientes adultos con VHC-ARN sérico del virus, incluidos aquellos con cirrosis
compensada y/o coinfectados con VIH clínicamente estable
Hepatitis B crónica antígeno HBe positivo o negativo, en pacientes con enfermedad hepática compensada,
evidencia de replicación viral, ALT aumentada e inflamación del hígado comprobada histológicamente
y/o fibrosis
1
Modelo de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
180 mcg una vez a la semana durante 48 semanas por vía subcutánea
4.4 Farmacocinética.
Tras la administración subcutánea , la biodisponibilidad es del 84%. A las 72-96 horas se alcanza la
concentración máxima. En dosificaciones semanales, las concentraciones séricas se van acumulando
durante 6-8 semanas y no hay acumulación posterior. Las concentraciones séricas se mantienen durante
7 días
En un alto porcentaje, el peginterferon se encuentra en sangre, pero también se distribuye en el hígado,
riñón y médula ósea.
La aclaración del fármaco es fundamentalmente vía renal.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el
Hospital.
Características comparadas con otros medicamentos similares
Nombre
INTERFERON
LAMIVUDINA
PEGILADO ALFA 2 A
Presentación
JERINGA PRECARGADA
COMP 100 MG
180 MCG
Y 130 MCG
Posología
Características
diferenciales
180 mcg /semana sc
-Administración SC
-Mala tolerancia
-Duración limitada a 48
semanas
-Elevado coste
ADEFOVIR
COMP 10 MG
100 mg/día vo
10 mg/día vo
-Aprobado en enfermedad
hepática descompensada
-Duración de tratamiento
hasta seroconversión o
pérdida de eficacia ( en la
práctica duración
indefinida)
-Se le atribuye alta
aparición de resistencias:
14% al año, 69% a los 5
años (se ha asociado a
descompensación rápida)
-Muy buena tolerancia
-Coste menor
-Se le atribuye menor
número de resistencias que
lamivudina:: 0% al año,
3% a los 2 años, 11% a los
3 años, 18% a los 4, 29% a
los 5 años. La resistencia
responde a lamivudina
-Duración de tratamiento
hasta seroconversión o
pérdida de eficacia ( en la
práctica duración
indefinida)
-Asociado a toxicidad
renal
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
Se ha revisado el informe de la EMEA (2) y se ha realizado una búsqueda bibliográfica en Pub Med con
los términos “Hepatitis C, Chronic (mesh)” y límite “randomized, controlled trial”. Se han seleccionado
los ensayos clínicos aleatorizados más relevantes que son los dos ensayos clínicos pivotales (3,4), uno en
pacientes Ag HBe positivo y otro en pacientes AgHBe negativo. Ambos ensayos se detallan a
continuación
5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
2
Modelo de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
Tabla 1 :Lau ycol. N Engl J Med 2005; 352:26
-Nº de pacientes:814
-Diseño: ensayo clínico aleatorizado, parcialmente doble ciego (para la ribavirina)
-Tratamiento: 3 grupos de tratamiento:
a) Interferon pegilado alfa 2 a 180 mcg/sem sc
b) Interferon pegilado alfa 2 a 180 mcg/sem sc+ lamivudina 100 mg/día vo
c) Lamivudina 100 mg/día vo
- Duración de tratamiento: 48 semanas
-Criterios de inclusión: pacientes con hepatitis B crónica (HBsAg + durante al menos 6 meses, antiHBsAg -, y DNA viral > 500.000 copias/mL, ALT > 1 ULN y < 10 ULN, biopsia consistente con
hepatitis crónica B) HBeAg +
-Criterios de exclusión: enfermedad hepática descompensada, enfermedad psiquiátrica grave, neutrófilos
< 1500/mL, plaquetas < 90.000, Cr > 1,5 UPN, alcoholismo o abusos de drogas un año antes, coinfección
hepatitis C o D o VIH
-Pérdidas:95 pacientes (28 pegIFN monoterapia, 25 doble terapia, 42 lamivudina monoterapia)
-Tipo de análisis: de superioridad, estratificado por niveles de ALT
Resultados
Lamivudina
P
RRA (IC)
Variable evaluada en el pegIFN (n = pegIFN +
271)
lamivudina
(n=272)
estudio
(n=271)
Seroconversión HBeAg 72
32%
27%
19%
<,001* 13 %* (IC: 5,7semanas (pérdida HBeAg y
20,2)
aparición antiHBe +
0,02**
8,2** (IC: 1,115,3)
Respuesta virológica 72
32%
34%
22%
<0,001* 9,7%* (IC: 2,3semanas (DNA < 100.000
17,1)
copias)
0,04** 11,5%**(IC: 419)
Resultados secundarios de
interés:
Seroconversión HBeAg al
27%
24%
20%
No sig* 6,3 %* (IC: -0,8
final del tratamiento
a 13,4)
No
3,4% (IC: -3,6 a
sig**
10,3)
Respuesta virológica (DNA
< 100.000 copias
52%
86%
62%
) al final del tratamiento (48
semanas)
Seroconversión HBsAg a las
72 semanas
Respuesta
bioquímica:
normalización de ALT
8
8
0
41%
39%
28%
0,002*
13%* (5,1-20,9)
11,2%** (3,30,006**
19,1)
* pegIFN vs lamivudina; ** pegIFN + lamivudina vs lamivudina
Se demuestra la superioridad de interferón pegilado frente a lamivudina en el mantenimiento de la
seroconversión y la respuesta virológica 6 meses después de interrumpir tratamiento. Aunque los
porcentajes de seroconversión se mantienen en el grupo de lamivudina, mientras que los grupos con
interferón pegilado aumentan el número de seroconversiones una vez finalizado el tratamiento, en el caso
de la respuesta virológica hay una disminución de los porcentajes de respuesta en todos los grupos, una
vez se interrumpe el tratamiento. La no comparación con lamivudina administrado de forma crónica,
como es habitual en pacientes que no seroconvierten, o manteniendo el tratamiento 6 meses dspués de
seroconversión, hace poco aplicables los resultados de este estudio. . Una buena comparación necesita
comparar la eficacia a largo plazo administrando lamivudina e interrumpiendo interferón pegilado
Es importante, desde el punto de vista clínico, que18 pacientes que recibieron interferón pegilado (3%) se
curaron de la hepatitis B (seroconversión AgHBs)
3
Modelo de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
Tabla 2(4) Marcellin y col. N Engl J Med 2004; 351:1206-17
-Nº de pacientes: 552
-Diseño: ensayo clínico aleatorizado, parcialmente doble ciego (para la ribavirina)
-Tratamiento: 3 grupos de tratamiento:
a) Interferon pegilado alfa 2 a 180 mcg/sem sc
b) Interferon pegilado alfa 2 a 180 mcg/sem sc + lamivudina 100 mg/día vo
c) Lamivudina 100 mg/día vo
- Duración de tratamiento: 48 semanas
-Criterios de inclusión: pacientes con hepatitis B crónica (HBsAg + durante al menos 6 meses, y DNA
viral > 100.000 copias/mL, ALT > 1 ULN y < 10 ULN, biopsia consistente con hepatitis crónica B con
predominio de actividad necroinflamatoria) HBeAg – y antiHBe +
-Criterios de exclusión: enfermedad hepática descompensada, enfermedad psiquiátrica grave, neutrófilos
< 1500/mL, plaquetas < 90.000, Cr > 1,5 UPN, alcoholismo o abusos de drogas un año antes, coinfección
hepatitis C o D o VIH, tratamiento de VHB los últimos 6 meses
-Pérdidas:55 pacientes (12 pegIFN monoterapia, 17 doble terapia, 26 lamivudina monoterapia)
-Tipo de análisis: de superioridad, por intención de tratar (pacientes que al menos han recibido 1 dosis)
Resultados
Lamivudina
P
RRA (IC)
Variable evaluada en el pegIFN (n pegIFN +
=177 )
lamivudina
(n=181)
estudio
(n=179)
Normalización de ALT al
59%
60%
44%
0,004*
15,1 (4,9final del seguimiento (72
25,4)*
sem)
0,003**
15,6 (5,425,8)**
Respuesta virológica (DNA
43%
44%
29%
0,007*
13,7(3,8< 20.000 copias)al final del
23,5)*
seguimiento (72 sem )
0,003**
8(5-27)**
Resultados secundarios de
interés:
Seroconversión HBsAg a las
5
3
0
72 sem
Respuesta virológica(DNA <
20.000 copias) final de tto
(48 sem)
81%
92%
85%
Normalización de ALT al
final del tratamiento (48
sem)
38%
49%
73%
48%
38%
40%
No sig
19%
20%
7%
<0,001
Respuesta
histológica
(reducción de al menos 2
puntos en la escala HAI
modificada:0-24)
DNA < 400 copias/mL a las
72 sem
12,6(5,719,4)*
12,9(6,119,8)^**
pegIFN vs lamivudina; ** pegIFN + lamivudina vs lamivudina
Se demuestra la superioridad de interferón pegilado frente a lamivudina en la normalización de
transaminasas y la respuesta virológica 6 meses después de interrumpir tratamiento. Si bien los
porcentajes de normalización de transaminasas disminuyen en el grupo de lamivudina una vez finalizado
el tratamiento, mientras que los grupos con interferón aumentan, la respuesta virológica en todos los
grupos disminuye una vez interrumpido el tratamiento. La no comparación con lamivudina administrado
de forma crónica, como es habitual, hace poco aplicables los resultados de este estudio,. Una buena
comparación necesita comparar la eficacia a largo plazo administrando lamivudina e interrumpiendo
interferón pegilado. Es importante. desde el punto de vista clínico, que 8 pacientes que recibieron
interferón (2%) se curaron de la hepatitis B (seroconversión AgHBs)
4
Modelo de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
A continuación se resumen y comparan las recomendaciones de la Sociedad Americana de
Gastroenterología (5) y las de la conferencia de consenso de la Asociación Española de Enfermedades
Hepáticas (6), ambas publicadas recientemente
.
OBJETIVO DEL TRATAMIENTO: eliminar o minimizar la replicación viral y prevenir la progresión
a cirrosis, el fallo hepático y el hepatocarcinoma. En pacientes con HBeAg positivo, un objetivo adicional
es la seroconversión a anti-HBe porque puede indicar que se ha detenido la replicación viral. En pacientes
con HBeAg negativo, no se puede usar la seroconversión como criterio de eficacia del tratamiento. La
única medida práctica es la normalización de ALT y supresión de DNA viral.
La pérdida del HBsAg es muy deseable pero rara vez se consigue con tratamientos antivirales a corto
plazo.
RECOMENDACIONES PARA TRATAMIENTOS HBeAg POSITIVO
Indicación de tratamiento: HBV DNA > 20.000. Si los niveles son menores o si los niveles de ALT son
normales, se recomienda monitorización frecuente y posibilidad de tratamiento si la biopsia muestra
afectación histológica significativa. La conferencia de consenso española, matiza que la probabilidad de
respuesta al tratamiento cuando los niveles de transaminasas son normales o poco elevados, son muy
bajas
Tratamiento:
La sociedad americana recomienda adefovir, entecavir (todavía no disponible en España) o interferón
pegilado alfa 2 a. En caso de altos niveles de DNA no se recomienda interferón pegilado por baja
respuesta. Con interferón pegilado se observó mayor seroconversión HBeAg en pacientes con genotipo A,
bajas concentraciones de DNA y niveles de ALT elevados
La conferencia española considera que interferón convencional, interferón pegilado, lamivudina, adefovir
o entecavir, son todos fármacos de primera línea. Matiza que, aunque interferón tiene una duración finita
de la respuesta, cuando se produce, es más duradera, tiene más efectos adversos y es más caro. En cuanto
a la lamivudina, se tolera bien y es más barata, pero la duración de respuesta es limitada por la aparición
de resistencias .
Duración de tratamiento:
Con interferón es de 1 año. Con el resto, como mínimo un año o hasta seroconversión. Se recomienda
mantener hasta 6 meses después de CV indetectable si ha habido seroconversión. Se pueden retratar las
recaídas
Si no se produce seroconversión se debe continuar tratamiento porque las posibilidades aumentan con el
tiempo
RECOMENDACIONES PARA TRATAMIENTO HBeAg NEGATIVO
Indicación de tratamiento: VHB DNA > o = 2.000 y ALT elevadas (> 30 IU/L en hombres y 19 IU/L en
mujeres). Si las transaminasas son normales, se considerará tratamiento cuando haya afectación
histológica conocida aunque haya baja replicación viral
Tratamiento: adefovir, entecavir (todavía no disponible en España) o interferón pegilado alfa 2 a. No se
recomienda lamivudina por el riesgo de aparición de resistencias a largo plazo y por haber resultado
inferior a peginterferon y entecavir en ensayos clínicos aleatorizados La conferencia española considera
adecuado el tratamiento con interferón convencional y con lamivudina
Duración de tratamiento: El tratamiento con interferón es de 12 meses. El resto se deben administrar a
largo plazo aunque no hay datos de eficacia mayores de 2 años con entecavir. La conferencia española
recomienda suspender tratamiento en función de la evolución del ADN-VHB: si la reducción de la carga
viral es inferior a 1 log a las 12 semanas, se debe retirar tratamiento y sustituirlo por otra alternativa. Se
considerará que ha habido un fracaso del tratamiento si durante el mismo aumenta al menos 1 log el valor
de ADN-VHB
5
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6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1. Descripción de los efectos adversos más significativos (por su frecuencia o gravedad)
En los estudios realizado, los efectos adversos más frecuentes fueron fiebre, fatiga, cefalea, mialgia,
alopecia y pérdida de apetito. El 88% de los pacientes tratados con interferón pegilado alfa 2 a
experimentaron reacciones adversas comparados con el 53% de los pacientes tratados con lamivudina.
En cuanto a efectos adversos graves, se produjeron en el 6% frente al 2% respectivamente
En un 37% de los pacientes tratados con interferón pegilado se produjeron valores anormales en las
determinaciones analíticas (elevación de ALT, neutropenia, trombocitopenia) que requirieron reducir la
dosis del fármaco. No hubo ningún caso en el grupo de lamivudina.
La depresión asociada al tratamiento con interferón pegilado fue relativamente infrecuente (5%)
comparada con la incidencia que se produce en pacientes con hepatitis C.
En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos descritos en la tabla
reflejan la exposición del fármaco interferón pegilado y lamivudina en 814 pacientes con hepatitis B
crónica con AgHBe positivo expuestos durante 48 semanas y en seguimiento 24 semanas más Entre ellos
no se presentan diferencias significativas en ningún efecto adverso en particular, aunque , de forma
global, si se detectaron diferencias entre el porcentaje de pacientes que experimentaron reacciones
adversas graves (6% en el grupo de interferón pegilado y lamivudina frente a 2% en el grupo de
lamivudina en monoterapia; p=0,01) y en el porcentaje de pacientes que experimentaron alguna reacción
adversa (89% en el grupo de terapia combinada frente a 56% en el grupo de lamivudina; p<0,001).
También es destacable en este estudio, el caso de dos pacientes que recibían monoterapia con lamivudina
y que desarrollaron descompensación hepática al suspender el tratamiento. En un caso fue necesario un
trasplante hepático y en el otro el paciente murió. Ninguno de ellos presentaba cirrosis ni fibrosis en
puente La descompensación hepática no se ha descrito tras suspender tratamientos con interferón
Referencia:Lau y col*
interferón pegilado alfa 2 a, lamivudina o la combinación en pacientes con hepatitis B y HBeAg-positivo
Resultados de seguridad
Variable
de
seguridad Interferon
Inteferon pegilado alfa 2 a Lamivudina(%)
evaluada en el estudio
pegilado alfa y lamivudina (%)
2 a (%)
-Fiebre
49
55
4
-fatiga
40
37
14
-Cefalea
28
30
10
-Mialgia
26
28
3
-Alopecia
20
29
2
-Perdida de apetito
15
13
2
-Rash
10
8
4
-Prurito
10
10
2
-mareos
9
12
4
-Diarrea
9
10
3
-nauseas
9
10
2
-Reacción en el lugar de
9
6
0
inyección
9
9
3
-Artralgia
8
6
11
-Infección tracto respiratorio
superior
7
8
4
-Insomnio
7
10
0
-Escalofríos
7
5
7
-Dolor abdominal
6
8
7
-Ronquera
6
6
<1
-Sangrado gingival
5
7
4
-Tos
5
2
3
-Dispepsia
5
6
1
-Depresión
6
Modelo de informe de evaluación
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Septiembre 2005
* Los datos de seguridad procedentes del otro ensayo pivotal, realizado en pacientes con AgHBe
negativo, son similares
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
-Insuficiencia renal: se debe utilizar una dosis inicial de 135 mcg
-Contraindicaciones: cirrosis descompensada, hepatitis autoinmune, antecedentes de enfermedad cardiaca
grave (incluida cardiopatía inestable o no controlada durante los 6 meses previos), embarazo y lactancia
-Interacciones: la administración con teofilina produce aumento del 25% en el AUC de teofilina. Se
recomienda monitorizar niveles
6.5. Seguridad: prevención de errores de medicación en la selección e introducción de un nuevo fármaco
La introducción en la guía farmacoterapéutica de interferón pegilado alfa 2 a supondrá la coexistencia en
el hospital de dos moléculas de interferón pegilado alfa (2 a y 2b), considerados hasta ahora equivalentes
terapéuticos. Esto lleva implícito un riesgo potencial de errores de prescripción y dispensación.
7. AREA ECONÓMICA
7.1-Coste tratamiento / día y coste del tratamiento completo. Coste incremental. Comparación con la
terapia de referencia o alternativa a dosis usuales.
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s
Medicamento
PEGASYS
HEPSERA
ZEFFIX
Precio unitario (PVL+IVA) *
199,09
13,66
1,94
Posología
180 mcg/sem
10 mg/día
100 mg/día
Coste mes
796,36
409,8
58,2
Coste tratamiento completo
9556
4896
698,4
o tratamiento/año
Coste incremental (diferencial)
4660
-4198
**** respecto a adefovir
Coste incremental (diferencial)
8.858
4.198
**** respecto a lamivudina
En caso de que se consiguiera el mismo descuento financiero que con pegintron, el coste tratamiento año
con pegasys sería de 8113 €, es decir, 3217 €/por paciente año más que el tratamiento con adefovir y
7.415€/por paciente año respecto a lamivudina.
Hay que tener en cuenta, que el tratamiento con interferon, es de un año, mientras que los otros Selene
cronificarse. La duración de respuesta a intereferon es variable, de 4-8 años, según las fuentes
7.2.a-Coste Eficacia Incremental (CEI). Datos propios.
Coste Eficacia Incremental (CEI)
Variables binarias
Referencia
Tipo de
Interferon
resultado
pegilado
Lamivudina
Lau 2005
Seroconversión 32%
19%
72 sem en
pacientes con
AgHBe +
Marcellin
Normalización 59%
44%
2005
ALT a las 72
semanas
Respuesta
43%
29%
virológica
(DNA <
20.000 copias)
* Respecto a la monoterapia con IFN pegilado
7
NNT (IC
95%) *
CEI
(IC95%)
8 (5-18)*
Coste
incremental
(A-B)
8.858
7 (4-20)
8.858
7 (4-26)
8.858
62.006
(35.432177.160)
62.006
(35.432230.308)
70.864
(44290159.444)
Modelo de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
Interpretación:
a) Pacientes con hepatitis B crónica y AgHBe +:
Según los datos de eficacia del ensayo de Lau y col, el coste del tratamiento, por cada paciente
adicional que seroconvierten es de 70.864 €, aunque también es compatible con 44.290 € y 159.444 €
b) Pacientes con hepatitis B crónica y AgHBe -:
Según los datos de eficacia del ensayo de Marcellini y col, el coste del tratamiento, por cada paciente
adicional que normaliza las transaminasas es de 62.006 €, aunque también es compatible con 35.432
€ y 177.160 €.. Por otro lado, por cada paciente adicional que obtiene una respuesta virológica, el coste es
de 62.006 € aunque también es compatible con 35.432 € y 230.308 €
7.3. Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado
anual y unidades de eficacia anuales.
Estimación del número de pacientes/año candidatos al tratamiento en el hospital, coste estimado anual y
unidades de eficacia anuales
Nº anual de
Coste incremental NNT
Impacto económico Unidades de
pacientes*
por paciente
anual
eficacia anuales
3
8.858
8
26.554
0,4
* En noviembre 2006 el nº medio de pacientes en tratamiento era de 34. Se ha supuesto que se utiliza
interferón pegilado en aproximadamente un 10% de los pacientes
El coste anual adicional para el hospital será de 26.554 euros. El número estimado de pacientes que
obtendrán beneficio durante el periodo de un año será de 0,4
Al coste adicional de 26.554 € por la utilización de interferón pegilado alfa 2 en lugar de lamivudina,
habría que añadir el impacto que la introducción de interferón pegilado alfa 2 A en la guía del hospital,
tendría sobre el descuento financiero del interferón pegilado alfa 2 B. En el momento actual están
considerados equivalentes terapéuticos el interferón pegilado alfa 2 a y el alfa 2 b para el tratamiento de
pacientes con hepatitis C. Ello condiciona que se realicen procedimientos negociados con ambos
proveedores. Esta política de compras ha supuesto en el último año un ahorro de 79.851,07 €. Si la
coexistencia de ambas presentaciones provocara que se disminuyera el descuento en un 2%, por ejemplo,
esto supondría 8.693,64 € adicionales. En total, teniendo en cuenta el número de pacientes tratados y la
disminución del descuento financiero, se estima que la introducción en la guía del hospital podría
suponer 35.247 €
8.- AREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
-Interferon pegilado alfa 2 a solo se ha comparado en ensayos clínicos aleatorizados y controlados con
lamivudina tanto en pacientes con AgHBe positivo como negativo. El problema de esta comparación es
que no ha tenido en cuenta que lamivudina se debe administrar al menos 6 meses después de
seroconversión de AgHBe y, que en el caso de los tratamientos en AgHBe negativo, se recomienda
mantenerlos de forma indefinida (4). Esta limitación ha sido denunciada por otros autores (7). No se ha
comparado frente a adefovir, ni frente al interferón convencional. Es decir, se dispone de muy poca
información directa del beneficio de interferón pegilado frente a otras alternativas disponibles
- La última conferencia de consenso española publicada recientemente, considera igualmente adecuado
interferón pegilado que otras alternativas disponibles. Ello contrasta con las últimas guías publicadas por
la Sociedad americana de gastroenterología que establecen que interferón pegilado alfa 2ª debe utilizarse
en las siguientes situaciones:
8
Modelo de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
1. Pacientes AgHBe positivo
Tratamiento de primera elección junto con adefovir o, entecavir (todavía no disponible en España), solo
cuando el DNA viral es bajo. En caso de niveles altos se recomienda adefovir o entecavir (por baja
respuesta a interferón pegilado). No recomiendan lamivudina porque consideran demostrado el beneficio
en eficacia del interferón pegilado frente a la lamivudina.
Esta recomendación no parece tener en cuanta la diferencia en la toxicidad, ni en el coste que son factores
muy favorables a la utilización de lamivudina. Tampoco justifica porque se prefiere interferón pegilado
frente al convencional
2. Pacientes AgHBe negativo
El tratamiento recomendado es adefovir, entecavir o interferón pegilado alfa 2 a. No se recomienda
lamivudina por el riesgo de aparición de resistencias a largo plazo y por haber resultado inferior a
peginterferon y entecavir en ensayos clínicos aleatorizados
Tampoco esta recomendación tiene en cuanta como criterios de elección ni la seguridad ni el coste
- Los factores redactores de respuesta a interferon pegilado pueden ser un forma de racionalizar su
utilización: ALT elevados y niveles bajos de DNA
8.2 Lugar en terapéutica. Condiciones de uso en el hospital. Aplicación de los datos y conclusiones al
hospital.
El servicio de farmacia considera que interferón pegilado no debe ser considerado tratamiento de
primera elección en ningún paciente con hepatitis , en el que por criterios de coste y tolerancia, debería
intentar emplearse de primera línea lamivudina, al menos de forma general. En caso de no respuesta se
pueden utilizar otras alternativa.
En pacientes con carga viral alta debería emplearse adefovir debido a la baja respuesta a interferón. Si el
nivel de DNA es bajo puede plantearse adefovir, interferón convencional o ineterferon pegilado.
Teniendo en cuenta que la inclusión en la guía de interferón pegilado alfa 2 a supondrá la coexistencia de
dos interferones pegilados, con el consiguiente riesgo de pérdidas en los descuentes financieros y de
aumento de errores de medicación, y teniendo en cuenta que existen alternativas disponibles en la guía y
fuera del hospital, se recomienda no incluirlo en la guía. Se puede proceder a su compra puntual en
pacientes concretos con factores predictores de respuesta favorables
9.- BIBLIOGRAFÍA.
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2.
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4.
5.
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7.
Ficha técnica de pegasys 180 mcg.
Informe EMEA.
Lau ycol. Peginterferon alfa 2a, lamivudine, and the combination for HBeAg positive chronic
hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352:26 (3)
Marcellin P y col. Peginterferon alfa 2 a alone, almivudine alone, and the two in combination in
patients with HBeAg—negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351:1206-17
Keefe E y col. A treatment algoritm for the management of chronic hepatitis B virus infection in
the united status: an update. Clinical gastroenterology anh hepatology 2006; 4: 936-962
Bruguera M, Bañeres R, Córdoba J, Jardí R, Gonzalez J, Ladero JM, Pjares JM y Segura A.
Documento de la Consenso de la AEEH sobre el tratamiento de las infecciones por los virus de
la hepatitis B y C. gastroenterol Hepatol 2006; 29 (Supl 2): 216-30
Orlent H y col. Treatment of HBeAg positive hepatitis B with peginterferon and lamivudine. N
Engl J Med 2005; 353: 1630
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Modelo de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
ANEXO
APARTADO 1 del informe modelo completo
DECLARACIÓN DE CONFLICTO DE INTERESES DE LOS AUTORES/REVISORES DE LA
EVALUACIÓN
Texto provisional pendiente de revisión
Los autores/revisores de este informe, Rosario Santolaya Perrín declaran:
-No tener ningún contrato con las compañías farmacéuticas que tienen registrado el medicamento que se
evalúa, ni tampoco con los laboratorios que compiten comercialmente con el mismo.
-No beneficiarse de ninguna beca o ayuda por parte de dichas compañías.
-No tener ninguna otra relación personal, comercial o profesional que pueda influir en la valoración
objetiva y científica del medicamento
Nombre, fecha y firma:
-Hacer constar en caso de no cumplir alguno de estos requisitos anteriores
-Hacer constar si se participa como investigador en un ensayo clínico cuyo promotor es el laboratorio
cuyo medicamento que se evalúa.
Instrucciones “Declaración de conflicto de intereses”:
-Se consideran contrato, becas y ayudas:
-De importe superior a 2.000 € anuales
-Vigentes en la actualidad y en el periodo de un año anterior a la fecha de la declaración.
-Contratos para actividades promocionales de los laboratorios como por ejemplo participación
como ponente en mesas redondas, simposiums y presentaciones de nuevos medicamentos
organizadas por las compañías farmacéuticas
-Cualquier tipo de beca o ayuda financiada por el laboratorio de forma directa.
-Cualquier otra relación que los autores consideren de interés declarar
-No se consideran para la declaración de conflicto de intereses
-Ayudas puntuales para asistencia a cursos y congresos
-Participación como ponente en actividades docentes y científicas organizadas por sociedades
científicas
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Modelo de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
ANEXO : Lau y col. N Engl J Med 352; 26: 2682-2695
a-1) Análisis de validez interna del ensayo de superiordad
5.2.b Tabla 1
ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD ( A.
JADAD)
¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*)
¿Se describe el estudio como doble ciego? (*)
¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*)
¿Es adecuado el método de aleatorización? (**)
¿Es adecuado el método de doble ciego? (**)
TOTAL
(*) SÍ= 1 / NO= 0
(**) SÍ= 1 / NO= -1
Rango de puntuación: 0-5
Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
PUNTUACIÓN
1
0
1
1
-1
b) Análisis de Aplicabilidad
5.2.b Tabla 3
CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
SI/NO JUSTIFICAR
¿Considera adecuado el comparador? ¿Es NO
La duración de lamivudina recomendada es de un año
el tratamiento control adecuado en
y tratamiento de mantenimiento de 3-6 meses tras
nuestro medio?
confirmar seroconversión
¿Son importantes clínicamente los
NO
Hay una diferencia del 13% de seroconversión, pero
resultados?
no se estudia el efecto en la prevención de
complicaciones.
¿Considera adecuada la variable de
SI
Aunque el objetivo del tratamiento es prevenir la
medida utilizada?
cirrosis, el fallo hepático y el carcinoma hepatocelular,
la variable aceptada para pacientes con AgE positivo
es la seroconversión. No obstante, la seroconversión
aunque se asocia con un menor riesgo de progresión,
no protege frente al desarrollo tardío de
hepatocarcinoma
¿Considera adecuados los criterios de
Si
inclusión y/o exclusión de los pacientes?
¿Cree que los resultados pueden ser
aplicados directamente a la práctica
clínica?
NO
En la práctica clínica los tratamientos con lamivudina
se prolongan indefinidamente y para conocer cual es
la mejor opción habría que comparar una duración
mayor de tratamiento
Otros sesgos o limitaciones encontradas
en el estudio
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Modelo de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
Marcellin y col. Peginterferon alfa 2 a alone, lamivudine alone, and the two in combination in
patients with HBeAg-negative cgronic hepatitis B. N Engl J Med 2004;
a-1) Análisis de validez interna del ensayo de superiordad
5.2.b Tabla 1
ESCALA DE VALIDACIÓN DE ENSAYOS CLÍNICOS DE SUPERIORIDAD ( A.
JADAD)
¿Se describe el estudio como aleatorizado? (*)
¿Se describe el estudio como doble ciego? (*)
¿Se describen los abandonos y exclusiones del estudio? (*)
¿Es adecuado el método de aleatorización? (**)
¿Es adecuado el método de doble ciego? (**)
TOTAL
(*) SÍ= 1 / NO= 0
(**) SÍ= 1 / NO= -1
Rango de puntuación: 0-5
Estudio de baja calidad: Puntuación < 3
PUNTUACIÓN
1
0
1
1
-1
b) Análisis de Aplicabilidad
5.2.b Tabla 3
CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
SI/NO JUSTIFICAR
¿Considera adecuado el comparador? ¿Es NO
La duración de tratamientos distintos de interferón en
el tratamiento control adecuado en
pacientes con AgHBe negativo es indefinida
nuestro medio?
¿Son importantes clínicamente los
NO
no se estudia el efecto en la prevención de
resultados?
complicaciones
¿Considera adecuada la variable de
medida utilizada?
SI
¿Considera adecuados los criterios de
inclusión y/o exclusión de los pacientes?
SI
¿Cree que los resultados pueden ser
aplicados directamente a la práctica
clínica?
La carga viral se correlaciona con un aumento en la
incidencia de hepatocarcinoma y cirrosis. aunque no
se sabe el punto de corte a partir del cual está
aumentado el riesgo de progresión. Por otro lado
muchos pacientes AgHBe negativo (tb algunos
AgHBe positivo) tienen niveles fluctuantes de DNA
En la práctica clínica los tratamientos con lamivudina
se prolongan indefinidamente y para conocer cual es
la mejor opción habría que comparar una duración
mayor de tratamiento
Otros sesgos o limitaciones encontradas
en el estudio
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