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Transcript
La Eficacia Clínica de Cerebrolysin en el Tratamiento del Ictus Isquémico Agudo
Zhen Hong1, Guo-xing Zhu1, Hai-bo Chen2, Sheng-di Chen3, Ying Wang3, Qi-dong
Yang4, Xin-xiang Yan4, Jin-sheng Zeng5, Yan-nan Fang6, Qin-yi Zhang6, Ding Ding1
1
Universidad Fudan afiliada al Hospital Huashan, Shangai 200040, China
2
Hospital Beijing, Ministerio de Salud, Beijing 100730, China
3
Universidad Médica Shangai No.2, afiliada al Hospital Ruijing, Shangai 200025,
China
4
Universidad Médica Hunan, afiliada al Hospital Xiangya, Changsha 410008,
Provincia de Hunan, China
5
Universidad Médica Zhongshan, afiliada al Hospital No.1, Guangzhou 510008,
Provincia de Guangdong, China
6
Universidad Xi’an Jiaotong, afiliada al Hospital No. 1, Xi‘an 710049, Provincia
de Shaanxi, China
Dirección para correspondencia: Then HONG; M.D., Instituto de Neurología,
Universidad Fudan, #12 Wulumuqi Zhong Rd., Shangai 200040, China; Teléfono: 86-2162483421; Fax: 86-21-62483421; Internet e-mail: [email protected]
Abstracto
Objetivo. Este ensayo clínico evaluó la eficacia y seguridad de Cerebrolysin en el
tratamiento del ictus isquémico agudo.
Métodos. Este fue un ensayo clínico multicéntrico, aleatorio, de grupo paralelo, con
etiqueta abierta. Doscientos ochenta y siete pacientes con ictus isquémico agudo en el
territorio de la carótida arterial, entre los 45 y 75 años de edad, eran elegibles para ser
incluidos si fueron admitidos en el hospital dentro de las primeras 48 horas de ocurrir el
ictus, y si sus escalas NIH para el Ictus estaban entre 8 y 22. Los pacientes fueron
asignados aleatoriamente a los grupos de tratamiento y de control. A ciento cuarenta y
siete pacientes del grupo Cerebrolysin se les aplicó una inyección de 500 ml de cloruro de
sodio al 0.9%, conteniendo 50 ml de Cerebrolysin por 10 días, mientras que otro grupo de
140 pacientes fue tratado rutinariamente sin Cerebrolysin, éste actuando como el grupo de
control. Las deficiencias neurológicas fueron evaluadas mediante las escalas NIH para el
Ictus para ambos grupos, al punto de partida, el día 3, día 11, día 21, y el día 28. Los
cambios en las actividades de la vida diaria de los pacientes fueron evaluados mediante
las reducciones del puntaje de Total Living State (TLS) desde el punto de partida hasta el
día 28.
Resultados. Se observó una tendencia decreciente de las escalas NIH para ambos grupos
de pacientes, en el período de observación comprendido entre el inicio y el día 28. Sin
embargo, en el grupo Cerebrolysin, las tasas de mejoría según las escalas NlH evaluadas
el día 11 (30,9%±21,3%), día 21 (45,4%±21,6%), y el día 28 (54,l%±19,0%) fueron
significativamente mayores que las registradas en el grupo de control (p<0,05). También
se presentó una diferencia significativa desde el punto de vista estadístico en la tasa de
reducción TLS entre los pacientes tratados con Cerebrolysin y aquellos bajo control.
(40,4%±26,2% vs 32,6%±27,9%, p<O,05). No se observaron efectos secundarios
asociados al tratamiento en ninguno de los dos grupos durante este ensayo.
Conclusión. Los resultados de este ensayo demuestran claramente que Cerebrolysin es
efectivo y seguro para el tratamiento del ictus isquémico agudo.
Palabras Clave Ictus isquémico agudo
Cerebrolysin
escalas NIH para Ictus.
Introducción
Los accidentes cerebrovasculares (ictus cerebral) son comunes en individuos de mediana
edad y en ancianos y se caracterizan por un alto grado de incapacidad de los pacientes y
un alto índice de mortalidad. El tratamiento del ictus agudo es, por lo tanto, un tema
importante dentro de la neurología clínica. Aunque muchos métodos de tratamiento han
sido propuestos, ninguno ha demostrado poseer efectos curativos de importancia. La
única excepción quizás sería la trombólisis intravenosa, la cual ha evidenciado grandes
beneficios. Sin embargo, la utilidad de este método en la clínica práctica es muy limitada
debido a lo extremadamente pequeña de su ventana de oportunidad y a sus efectos
secundarios potenciales, tales como hemorragia intracraneal.
Cerebrolysin es una preparación péptida para infusión IV, la cual imita la acción de los
factores neurotróficos. El compuesto está producido por un proceso biotecnológico, una
hidrólisis controlada de proteínas cerebrales porcinas purificadas y consiste de
neuropéptidos de bajo peso molecular y de aminoácidos libres. Se ha demostrado que
Cerebrolysin ejerce efectos neurotróficos y neuroprotectores in vitro y en vivo (I-II) . Los
efectos neuroprotectores de Cerebrolysin se han demostrado en modelos de
excitotoxicidad in vitro
(12)
y en vivo
(13).
. También ha mostrado que alivia los efectos de
la tensión de células oxidativas en animales luego de sufrir isquemia
(14,15)
. A nivel
molecular, se ha demostrado el efecto inhibitorio de Cerebrolysin en Calpain (16).
En modelos animales con ictus agudo, Cerebrolysin redujo la mortalidad en un 50%
aproximadamente posterior a la oclusión bilateral de la arteria carótida en ratas y redujo
el tamaño del infarto y de la pérdida de inmunoreactividad MAP-2 en un modelo de
oclusión arterial media
(17,18)
.
Estos últimos hallazgos han sido recientemente
confirmados y ampliados(19). En este estudio, Cerebrolysin disminuyó el volumen del
infarto en aproximadamente 60%, redujo de manera significativa la deficiencia
neurológica y redujo la mortalidad en 59% dependiendo de la dosis.
Cerebrolysin es muy usado clínicamente para tratar pacientes con ictus agudo y estudios
clínicos previos han demostrado un efecto terapéutico de Cerebrolysin en el ictus agudo y
en su rehabilitación, con una mejoría de las funciones motoras y cognitivas (20-23).
Este es el reporte sobre un ensayo clínico con Cerebrolysin para el tratamiento del ictus
isquémico agudo y la finalidad de nuestro estudio es la de evaluar y confirmar los efectos
clínicos positivos y la seguridad que ofrece Cerebrolysin en pacientes con ictus agudo.
Métodos
Población del Ensayo
La población del ensayo estaba constituida por pacientes con ictus isquémico agudo en el
territorio de la carótida arterial, entre los 45 y 75 años de edad. Los individuos eran
elegibles para ser incluidos si fueron admitidos en el hospital dentro de las primeras 48
horas de ocurrir el ictus, y si sus escalas de ictus NIH estaban entre 8 y 22. El criterio de
exclusión fue el siguiente: 1) edad <45 ó >75 años; 2) ictus en progreso, o un TIA dentro
de las 2 semanas anteriores; 3) síntomas neurológicos residuales por un ictus anterior; 4)
hipertensión incontrolada (>220/120 mmHg); 5) fallo cardiaco congestivo; 6) conciencia
deficiente; 7) enfermedad terminal (por ejemplo cáncer); 8) falla renal con niveles de
creatinina >2mg/dL; 9) embarazo; 10) enfermedades hepáticas crónicas, (GPT anormal);
11) otras enfermedades neurológicas que pudiesen tener un impacto sobre la evaluación
del ictus; 12) tratamiento con Cerebrolysin o drogas similares durante el ictus actual; 13)
tratamiento contaminante con antidepresivos o medicamentos neurolépticos; 14)
tratamiento reciente con medicamentos para mejorar la función cognitiva o con
antagonistas del calcio; 15) participación actual en otros ensayos clínicos.
Métodos de Agrupación y de Administración de Medicamentos
Este fue un ensayo clínico aleatorio, controlado, con etiqueta abierta, multicéntrico para
el que los pacientes fueron asignados en dos grupos: El Grupo A recibió infusiones
intravenosas de 500 ml de solución de cloruro de sodio al 0.9% con 50 ml de
Cerebrolysin por 10 días y el Grupo B no recibió Cerebrolysin, sino su tratamiento de
control de ictus de rutina, actuando como grupo de control.
Terapia Concomitante Permitida
Los pacientes con problemas severos para conciliar el sueño pudieron tratarse con
sedativos de la categoría de la benzodiazepina. Se permitió el uso de drogas antitrombóticas o anti-plaquetas. No se permitió el tratamiento con comidas de salud,
medicinas chinas tradicionales, acupuntura, moxibustión y fisioterapia, así como el uso
concomitante de medicamentos para mejorar la función cognitiva y antagonistas del canal
del calcio. Todos los tratamientos concomitantes fueron registrados y administrados tan
permanentemente como fue posible durante el ensayo.
Evaluación de Eficacia
Siguiendo el protocolo del ensayo, se registraron los puntajes de las escalas NIH
para el ictus y del Total Living State (TLS) de todos los pacientes incluidos, al punto de
partida y en los días 3, 11, 21 y 28 luego del tratamiento.
Entre las medidas de los resultados primarios se usaron la escala NIH de mejoría
para el Ictus (Escala NIH Inicial y Escala NIH post tratamiento) y el índice de mejoría de
la escala NIH para el Ictus (Escala NIH Inicial y Escala NIH post tratamiento / Escala
NIH previo al tratamiento x 100%). Entre las medidas de los resultados secundarios se
usaron los puntajes de mejoría TLS (Puntajes TLS Iniciales - Puntajes TLS post
tratamiento) y los índices de mejoría de los puntajes TLS (Puntajes TLS Iniciales –
Puntaje TLS post tratamiento / Puntajes TLS previos al tratamiento x 100%). Para la
clasificación de la eficacia clínica general, los pacientes se incluyeron en una de las tres
categorías siguientes: 1) eficacia (índice de mejoría de la escala NIH para el Ictus > 75%);
2) mejoría (índice de mejoría de la escala NIH >25% y < 75%); y 3) ineficacia (índice de
mejoría de la escala NIH < 25%, o los síntomas no muestran mejoría ni se deterioran).
Evaluación de Seguridad
Se recopilaron las historias clínicas detalladas y se llevaron a cabo exámenes médicos
completos para cada paciente incluido en el ensayo, tanto previo como durante el
seguimiento. Los eventos adversos fueron registrados mediante los cuestionarios sobre
efectos secundarios llamados ‘Dosage Record and Treatment Emergent Symptom
(DOTES)’ (Registro de Dosis y Síntoma Emergente del Tratamiento) y la escala
‘Treatment Emergent Symptoms (TWIS)’ (Síntomas Emergentes del Tratamiento). La
relevancia de los efectos secundarios a las drogas administradas fue clasificada como
definitivamente relacionados, probablemente relacionados, posiblemente relacionados,
posiblemente no relacionados y definitivamente no relacionados. Además, los efectos
secundarios fueron calificados como: 1) Leves (sin efecto sobre la vida diaria); 2)
Moderados (con efecto sobre la vida diaria); y 3) Severos (con efectos severos sobre la
vida diaria).
Manejo de los Datos y Métodos de Análisis Estadísticos
Para comparar los efectos del tratamiento entre los dos grupos y para evaluar su
importancia estadística, se usaron el T-test o el Test Wilcoxon para las variables
continuas, dependiendo de si los datos encajaban o no con una distribución normal; se
empleó Pearson x2 para las variables cualitativas dicótomas. Se empleó el método de
probabilidad exacta de Fisher cuando era necesario. Para los datos multinomiales, se
empleó el test chi cuadrado para probar la cualitativa no ordinal (el método de
probabilidad exacta de Fisher cuando era necesario) y las variables estadísticas ‘Row
Mean Differ’. Se usó Cochran-Mantel-Haenszel (CMH) para analizar las variables
cualitativas ordinales. Se tomó una probabilidad bilateral de P<0.05 como umbral de
relevancia estadística. Se empleó Epi Data 3.0 para ingresar y manejar los datos, y SAS
6.12 para el análisis estadístico.
Resultados
Información General
Este ensayo incluyó 287 casos (147 en el Grupo A, 140 en el Grupo B). Tres
participantes, todos del grupo de tratamiento activo, se retiraron debido a que retiraron su
consentimiento. Los datos demográficos y de severidad del ictus inicial para los 287
aparecen en la Tabla 1. Tal como lo arroja la Tabla 1, los factores de sexo, edad,
educación y los resultados de la escala NIH y de los puntajes TLS de los dos grupos no
reflejan diferencias significativas, lo cual indicó que los dos grupos están bien
distribuidos y son comparables.
Evaluación de Eficacia
En este ensayo se incluyeron 284 casos para el análisis de eficacia, 144 casos en
el grupo de tratamiento A y 140 en el grupo de control B. Ambos grupos mostraron
mejoría según la escala NIH luego del tratamiento, con una más amplia mejoría para el
grupo de tratamiento (Ver Tabla 2, Tabla 3). Comparado con el grupo de control, los
pacientes del grupo Cerebrolysin experimentaron una más amplia mejoría según la escala
NIH para ictus, y según la tasa NIH de mejoría de las escalas para el ictus, para el día 11,
día 21 y día 28 posteriores al tratamiento (P< 0,05) (Tablas 2 y 3).
De igual manera, comparado con el grupo de control, los pacientes en el grupo
Cerebrolysin experimentaron un mayor nivel de mejoría en el puntaje (P = 0,029) y en la
tasa de mejoría (p = 0.019) del Puntaje TLS al día 28 posterior al tratamiento.
En este ensayo, la eficacia clínica fue calificada según la tasa de mejoría asociada
con el tratamiento de la Escala NIH. La eficacia fue definida como mayor que o igual a
75% de incremento en el puntaje NIH; la mejoría fue definida como el aumento del
puntaje NIH entre un 25% y un 75%; y la ineficacia como un incremento en el puntaje
NIH por debajo de 25%. Como se puede ver en la Figura 1, los índices de eficacia y de
mejoría se incrementan gradualmente en ambos grupos para el día 3, día 11, día 21 y día
28 posterior al tratamiento. El grupo de Cerebrolysin presentó un mayor índice de
eficacia y de mejoría en comparación con el grupo de control. Al día 3 luego del
tratamiento, los índices de mejoría en el grupo Cerebrolysin y en el grupo de control
fueron 15,4% y 10,9%, respectivamente, lo cual indicó que no se presentaron diferencias
significativas entre los grupos (P=0,263).
Sin embargo, al día 11, día 21 y día 28, los índices de eficacia en el grupo de
Cerebrolysin fueron 3,5%, 7,1% y 13,2%, respectivamente, y los índices de mejoría en el
grupo de Cerebrolysin fueron 57,5%, 77,2% y 80,6%, respectivamente. Estos índices
resultaron estadísticamente significativos al compararlos con los índices de eficacia y de
mejoría del grupo de control (P = 0,006, 0,04 y 0,002 respectivamente).
Evaluación de Seguridad
Se emplearon los métodos DOTES y TWLS para evaluar la seguridad de
ambos tratamientos en este ensayo. No se detectaron efectos secundarios asociados con el
tratamiento en ninguno de los dos grupos.
Discusión
El ensayo clínico demostró que Cerebrolysin es efectivo y seguro en mejorar el
puntaje de las escalas NIH y de las actividades de la vida diaria en pacientes con ictus,
por lo que se confirman y se amplían los hallazgos de estudios anteriores con este
compuesto(24).
Cerebrolysin contiene péptidos biológicamente activos y posee propiedades
neuroprotectoras y neurotróficas únicas, lo que le permite proteger las neuronas contra las
consecuencias patológicas de la cascada isquémica que se desencadena debido al
deterioro del flujo sanguíneo cerebral luego de producirse un ictus. Cerebrolysin puede
reducir los efectos perniciosos de las lesiones tóxicas sobre las neuronas, mejorar y
regular el metabolismo neuronal, estimular la transmisión neuronal y promover la
formación de nuevas neuronas a partir de células progenitoras neuronales endógenas.
Estas propiedades farmacológicas de Cerebrolysin se orientan hacia la rehabilitación
acelerada de la función neural en pacientes que han sufrido ictus isquémico.
Este estudio demuestra que, comparado con controles, los pacientes tratados con
Cerebrolysin muestran mejoría en la función motora según lo indican los puntajes e
índices de mejoría de la Escala NIH, así como una mejoría en la capacidad de realizar
actividades de la vida diaria, según lo indican los puntajes TLS (P<0,05) y sus
correspondientes índices de mejoría. Los índices de eficacia y de mejoría en la escala
NIH en los pacientes tratados con Cerebrolysin, comparados con los de control, se
incrementaron de manera linear con relación a la duración del tratamiento, alcanzando
respectivamente 13,2% y 80,6% para el día 28 (P<0,05). Este resultado es consistente con
el mecanismo de protección neural de Cerebrolysin. Riley et al ha demostrado que
Cerebrolysin previene la muerte de células necróticas y apoptóticas en preparaciones de
cortes cerebrales luego de lesiones por acción del glutamato (25).
Ya con anterioridad se han llevado a cabo ensayos clínicos con Cerebrolysin para
el tratamiento del ictus isquémico agudo. Los investigadores rusos usaron un diseño
aleatorio, doble-oculto, controlado con placebo, en 36 individuos, llegando a la
conclusión de que Cerebrolysin resultó en la reducción del volumen del foco isquémico
MRI (p <0,05 vs Placebo) luego de tres días de tratamiento por ictus agudo. Su pequeño
ensayo demostró la seguridad, eficacia y buena tolerabilidad de Cerebrolysin en el
tratamiento del ictus isquémico(26).
Ladurner et al estudió el efecto de Cerebrolysin en la Escala Neurológica
Canadiense (CNS), el Índice Barthel, las Impresiones Globales Clínicas y el Test Corto
de Síndrome, 1, 3, 7, 21 y 90 días posteriores al tratamiento en un ensayo aleatorio,
doble-oculto, controlado con placebo y multicéntrico. Aún cuando no se observaron
efectos significativos en este ensayo, una clara tendencia a la mejoría se hizo evidente en
el grupo de Cerebrolysin según el puntaje CNS, el Índice Barthel y las Impresiones
Globales Clínicas, en comparación con el grupo placebo. Mas aún, el estudio demostró
que Cerebrolysin resultó seguro y bien tolerado y que mejoró la función cognitiva, según
lo evidencian los resultados del Test Corto de Síndrome, en comparación con el grupo
placebo. El tamaño de la muestra para este ensayo fue de 146 pacientes y el diseño del
ensayo fue muy similar al nuestro. Sus hallazgos, a pesar de lo pequeño de su muestra,
sugirieron claramente un efecto potencial de Cerebrolysin en el tratamiento del ictus
agudo(23).
Los resultados aquí presentados confirman y amplían estos hallazgos previos e
indican que un tratamiento en las etapas iniciales con Cerebrolysin es seguro y bien
tolerado y genera efectos clínicos beneficiosos en la función motora y en las actividades
de la vida diaria de los pacientes con ictus isquémico agudo.
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Cerebrolysin n144
Tratamiento de rutina 14O
*Día 28
*Día 2l
*Día 11
Día 3
0
20
40
60
Eficacia
*
80
100
Mejoría
0
20
40
60
80
100
Ineficacia
p<0.05, Estadísticas CMH
Figura 1. Medida de la eficacia clínica en el Grupo Cerebrolysin y el
Grupo de Control
Cuadro 1. Condiciones Generales e Historia de Pacientes al Ingresar
Grupo A:
Grupo B:
Cerebrolysin de Control
(147 casos)
(140 casos)
Masculino
92
88
Femenino
55
52
Media
64,5
63,9
Desviación estándar
10,2
8,3
Analfabeta
8
9
Escuela Primaria
23
38
Escuela Secundaria
32
30
Bachillerato
24
22
Universidad y más allá 35
29
Desconocido
25
12
Media
12,9
12,2
Desviación Estándar
4,8
3,9
Media
4,4
4,3
Desviación Estándar
1,1
1,1
Valores P
Sexo
0,962#
Edad (años)
0,140$
Educación
0,115##
Escala de Ictus NIH
0,131$
Puntos TLS
#
Test Pearson chi-cuadrado
$
test t;
##
0,348$
Test chi-cuadrado CMH
Cuadro 2. Escala de Mejoría del Ictus NIH al Seguimiento
A. Tratamiento
B. Control
(144 casos)
(140 casos)
Media
1,5
1,3
Desviación Estándar
2,5
2,5
Media
4,1
2,8
Desviación Estándar
3,6
3,4
Media
5,9
4,6
Desviación Estándar
3,6
3,5
Media
6,7
5,3
Desviación Estándar
2,9
3,2
Valores P
Día 3
0,198$
Día 11
0,001$
Día 21
0,001$
Día 28
$
Asume una distribución anormal, test Wilcoxon de suma por rango
0,000$
Cuadro 3. Tasa (%) de la Escala de Mejoría del Ictus NIH al Seguimiento
A. Tratamiento
B. Control
(144 casos)
(140 casos)
Media
11,5
8,9
Desviación Estándar
17,1
11,5
Media
30,7
20,6
Desviación Estándar
21,4
20,4
Media
45,3
36,2
Desviación Estándar
21,5
23,8
Media
54,0
44,6
Desviación Estándar
19,0
26,1
Valores P
Día 3
0,173*
Día 11
0,000$
Día 21
0,001$
Día 28
0,001$
* Asume una distribución anormal, test Wilcoxon de suma por rango.
$
Test t