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Neumonía Adquirida en la Comunidad en Adultos: Guía para la Terapia
Empírica Inicial Basada en Evidencia Local de un Grupo de Trabajo
Sudamericano (ConsenSur)
Carlos Bantar*, Luis Bavestrello, Daniel Curcio, Abel Jasovich y Grupo ConsenSur
Grupo ConsenSur
Rubén Absi (Hospital de Clínicas, Buenos Aires, Argentina),
Homero Bagnulo (Hospital Maciel,
Montevideo, Uruguay), Carlos Bantar (Hospital San Martín, Paraná, Argentina), Luis Bavestrello (Hospital
Gustavo Fricke, Viña del Mar, Chile), Daniel Curcio (Hospital Bocalandro, Buenos Aires, Argentina), Angela
Famiglietti (Hospital de Clínicas, Buenos Aires, Argentina), Patricia García (Hospital Clínico de la
Universidad Católica, Santiago, Chile), Abel Jasovich (Hospital Bocalandro, Buenos Aires, Argentina), Jaime
Labarca (Hospital Sotero del Río, Santiago, Chile), Jorge Mera (Hospital Italiano, Mendoza, Argentina),
Walter Pedreira (Hospital Maciel, Montevideo, Uruguay), Helio Sader (Universidade Federal de São Paulo,
Brasil), Luis Thompson (Clínica Santa María Santiago, Chile), Sergio Wey (Universidade Federal de São
Paulo, Brasil).
La versión original de esta
traducción
e
impresión
autorizadas fue publicada –en
inglésen
Journal
of
Chemotherapy, Vol. 14, Supl 4,
Diciembre 2002.
*Correspondencia:
Carlos Bantar
Colón 128
(3100) Paraná, Entre Ríos
Fax: (54343)4310783
e-mail: [email protected]
1
Resumen
La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) es, probablemente, una de las
infecciones que afecta a pacientes ambulatorios para la cual se ha escrito la mayor
diversidad de guías en todo el mundo. Gran parte de ellas coincide en que la terapia
antimicrobiana debería seleccionarse sobre las bases de la gravedad de la enfermedad,
la presencia de comorbilidades y la epidemiología. No obstante, se puede apreciar una
dispersión considerable en la elección de las opciones de primera línea entre los
diferentes países, aún en los casos considerados de bajo riesgo. Este hecho puede
deberse a la diversidad de patógenos causales de NAC, a la multiplicidad de
especialidades involucradas y a las diferencias en los sistemas de salud que afectan la
disponibilidad o costos de los antibióticos. Aún así, algunos países o regiones adoptan
otras guías, o diseñan las propias sin tener en cuenta los datos locales, probablemente
debido a la escasa disponibilidad de dichos datos. Con el objeto de diseñar una guía
práctica para el manejo inicial de la NAC, concebida sobre evidencias locales, se
constituyó un grupo de trabajo integrado por infectólogos y microbiólogos del Cono
Sur Americano con evidente interés y experiencia personal en esta patología. Este
suplemento brinda las recomendaciones prácticas para el manejo inicial de la NAC
por parte de los diferentes profesionales involucrados con esta patología en
Sudámerica o en cualquier otra región donde las principales consideraciones de la
NAC sean comparables.
INTRODUCCIÓN
La neumonía adquirida en la comunidad (NAC) continúa siendo una de las
infecciones más serias que afecta a pacientes ambulatorios con una significativa morbilidad
y mortalidad (1, 2). En los Estados Unidos, es la sexta causa de muerte y se estima que el
número aproximado de casos anuales es de 5,6 millones, requiriendo hospitalización al
menos 1 millón de ellos (2, 3). Por otra parte, la NAC es, probablemente, una de las
infecciones que afecta a pacientes ambulatorios para la cual se ha escrito la mayor
diversidad de guías en todo el mundo (4, 10). Si bien la mayoría de ellas coinciden en que
la terapia antimicrobiana debería seleccionarse sobre las bases de la gravedad de la
enfermedad, la presencia de comorbilidades y la epidemiología, se puede apreciar una
dispersión considerable en la elección de las opciones de primera línea entre los diferentes
países, aún en los casos considerados de bajo riesgo. Este hecho puede deberse a la
diversidad de patógenos causales de NAC, a la multiplicidad de especialidades
involucradas y a las diferencias en los sistemas de salud que afectan la disponibilidad o
costos de los antibióticos (11).
Aunque las diferentes guías pueden ser útiles para lograr el manejo apropiado de la
NAC, cada una de ellas tiene sus propias ventajas y limitaciones. Aún así, algunos países o
regiones adoptan otras guías, o diseñan las propias sin tener en cuenta los datos locales,
probablemente debido a la escasa disponibilidad de dichos datos (4, 12, 13). Sin embargo,
tanto la epidemiología de la NAC, como las características de los sistemas de Salud, pueden
presentar diferencias entre distintas regiones, especialmente en países en vías de desarrollo.
Por ejemplo, la terapia de elección recomendada por la mayoría de las guías de América del
Norte y Europa está influenciada por la probabilidad de la presencia de Legionella spp,
mientras que en Sudamérica los casos documentados de NAC atribuible a este
2
microorganismo continúan siendo aislados (14, 15, 16). Consecuentemente, la presente
actualización brinda las recomendaciones prácticas para el manejo inicial de la NAC, con el
objeto de proveer una herramienta útil para los diferentes profesionales involucrados con
esta patología en Sudamérica, o en cualquier otro país donde las principales
consideraciones de la NAC sean comparables a las de nuestra región. Indudablemente, las
diversas guías existentes ayudaron a organizar y estratificar nuestra propuesta. En el
presente documento, se evitará la discusión exhaustiva de los numerosos aspectos de la
NAC, tales como epidemiología, factores de riesgo, comorbilidad, pronóstico o sitio de
atención, puesto que se discutieron extensamente en dichas guías. Por otra parte, se
excluirán las consideraciones de la NAC en pacientes inmunocomprometidos, como así
también las recomendaciones sobre tuberculosis o infecciones respiratorias de etiología
fúngica. Si bien estas situaciones podrían merecer atención para el diagnóstico diferencial
en ciertos casos, los lectores podrán consultar información específica en la literatura cuando
se sospechen tales casos.
MÉTODOS
Con el objeto de diseñar una guía práctica para el manejo inicial de la NAC,
concebida sobre evidencias locales, se constituyó un grupo de trabajo integrado por
infectólogos y microbiólogos del Cono Sur Americano con evidente interés y experiencia
personal en esta patología. Se siguió el procedimiento estándar recomendado por Kish (17).
Brevemente, los miembros se dividieron inicialmente en 2 grupos: I. Epidemiología,
diagnóstico y resistencia bacteriana y II. Abordaje clínico y tratamiento. Cada grupo tuvo
un coordinador (CB y AJ), que trabajaron en conjunto con un director general (LB). A
todos los miembros se les pidió que revisen la evidencia publicada de origen local e
internacional, como así también los resúmenes comunicados en los congresos
internacionales más relevantes, incluyendo aquellos llevados a cabo en Latinoamérica.
Cuando fue posible se realizó una valoración sistemática de la evidencia para establecer la
“fuerza” de la recomendación utilizando el criterio sugerido por Gross y col. (18): grado I,
al menos un estudio controlado, adecuadamente aleatorizado; grado II, al menos un estudio
bien diseñado con resultados contundentes (incluye cohorte y caso-control); grado III,
opiniones de expertos, estudios descriptivos, serie de casos. En la presente guía, el grado de
la evidencia aparecerá en números romanos, entre paréntesis, inmediatamente después de la
recomendación.
El comité se reunió por 2 días en Julio 2001 (Chile), Noviembre 2001 (Argentina) y
Marzo 2002 (Chile). En todas las oportunidades cada grupo trabajó separadamente el
primer día y durante el segundo día ambos grupos trabajaron en conjunto para consensuar
las conclusiones en conjunto. Después de cada reunión, un secretario científico (DC)
desarrolló un documento preliminar, que fue reciclado entre los miembros del ConsenSur.
Este proceso se repitió varias veces hasta que todos los participantes aprobaron la versión
final. Cabe destacar que las recomendaciones definitivas emanaron por consenso uniforme.
3
DIAGNÓSTICO CLÍNICO
Comentario general
Las infecciones respiratorias son, probablemente, una de las situaciones que llevan
más frecuentemente al abuso de antibióticos. En países desarrollados, tanto el error
diagnóstico como la administración de antibióticos en infecciones respiratorias no
bacterianas, se describieron como causas importantes de uso inapropiado de
antimicrobianos (19, 20). Del mismo modo se describió el uso inadecuado de antibióticos
asociado a infecciones del tracto respiratorio en países en vías de desarrollo (21). Por este
motivo, el reconocimiento certero de la NAC, una infección que siempre requiere terapia
antimicrobiana, entre otras infecciones respiratorias (e.j., aquellas asociadas a etiología
viral) debería constituir el primer objetivo.
Recomendación
Se debería solicitar radiografía de tórax (RxT) para todo paciente, con o sin fiebre o
dolor pleurítico, que presente tos productiva, acortamiento de la respiración y rales en el
examen auscultatorio (II). En caso de evidenciarse la presencia de infiltrados nuevos en la
RxT, debería pensarse que el paciente padece una NAC (II).
Fundamento
La presencia de fiebre, aparición de tos productiva de esputo y dolor pleurítico son
hallazgos frecuentes en los pacientes con anormalidades focales del pulmón (15, 22, 23).
Por otra parte, estos hallazgos pueden ser de utilidad para asegurar precozmente la
respuesta a la terapia inicial en los enfermos con NAC de riesgo bajo, tal como se observó
en un ensayo clínico multicéntrico de Argentina (15). En este estudio, la fiebre, la tos y el
dolor pleurítico estuvieron presentes en el momento del ingreso en el 89%, 58% y 73% de
84 enfermos con NAC, respectivamente. Entre los pacientes que mostraron éxito clínico, el
96% estuvo afebril dentro de los primeros 3 días de tratamiento y la mayoría de ellos
resolvió la tos productiva entre el 7mo y 10mo día post-tratamiento. Por el contrario, 2/3 de
los pacientes que refirieron dolor pleurítico al ingreso continuaron relatando este síntoma
entre el 3er. y 5to día de comenzado el tratamiento. Estos hallazgos son similares a los
descriptos por Metlay y col. (23).
El diagnóstico diferencial de los síntomas del tracto aéreo inferior es extenso e
incluye causas infecciosas y no infecciosas. La mayoría de las infecciosas son de etiología
viral y no requieren tratamiento antimicrobiano. Sin embargo, como se puntualiza más
arriba, en “Comentario General”, estas situaciones constituyen una fuente importante de
abuso de antibióticos (24, 25). El examen físico para detectar rales no posee ni la
sensibilidad, ni la especificidad suficiente para asegurar el diagnóstico de NAC (26). Por
eso, aún en el marco de escasos recursos, la realización de la RxT debería considerarse
como prioritaria en pacientes en quienes se sospecha NAC. Adicionalmente, la RxT puede
ser de utilidad para el diagnóstico diferencial con otras patologías y para la detección de
ciertas condiciones subyacentes, como así también para identificar parámetros que sugieren
un curso más complicado de la enfermedad (e.g., neumonía multilobar, derrame pleural).
4
Observación
Si bien no se realizaron estudios específicamente diseñados para examinar la
confiabilidad de los signos físicos en pacientes con NAC, este tema debería considerarse,
puesto que se describió un alto grado de variabilidad entre diferentes observadores y se vio
que menos del 40% de los médicos puede ser capaz de diagnosticar neumonía basándose
solamente en el examen físico (27). Aún así, algunos expertos son reticentes acerca de la
utilidad de la RxT debido al escaso número de estudios que evaluaron su sensibilidad para
la detección de infiltrados pulmonares en pacientes con NAC (28, 29). Hasta donde
sabemos, sólo un estudio evaluó la capacidad de la RxT para detectar infiltrados en
pacientes con NAC, mediante la comparación con tomografía computada de alta
resolución. En ese trabajo, la RxT detectó anormalidades del pulmón en 18 de 47 enfermos
(29). No obstante, el ConsenSur recomienda enfáticamente la realización de la RxT, debido
a las razones expuestas en el fundamento y el comentario general.
PRUEBAS DE LABORATORIO GENERAL
Comentario general
La realización inicial de pruebas rutinarias de laboratorio en pacientes en los que se
sospecha NAC puede depender del estado clínico del individuo, la presencia de evidencia
epidemiológica específica o la necesidad de arribar a ciertos diagnósticos diferenciales.
Además, las variaciones entre los diferentes sistemas de salud pueden afectar la relación
costo-efectividad de la realización de pruebas rutinarias de laboratorio en los pacientes con
NAC, que se encuentran en una condición clínica de riesgo bajo y que, consecuentemente,
van a ser manejados en forma ambulatoria. De cualquier manera, como se expresa más
abajo, varios casos de NAC merecen cierta evaluación de laboratorio para lograr la
aproximación clínica requerida para estratificar al paciente antes de elegir la terapia
empírica inicial y el sitio de atención del enfermo.
Recomendación
Se puede prescindir de las pruebas generales de laboratorio en pacientes con NAC
que sean menores de 50 años, que no presenten antecedentes de enfermedad neoplásica,
cerebrovascular, hepática o renal; insuficiencia cardíaca congestiva o diabetes y que no
presenten ninguno de los siguientes signos: estado mental alterado; frecuencia cardíaca o
respiratoria  125/min o  30/min, respectivamente; tensión arterial sistólica <90 mm Hg y
temperatura axilar <35ºC o  40ºC (III). De otro modo, se debería solicitar hemograma,
evaluación mínima de los marcadores de función renal (incluyendo niveles de electrolitos
en suero) y hepática, glucemia y saturación de O2 (II).
5
Fundamento
Existen por lo menos dos razones para realizar ciertas pruebas de laboratorio en el
grupo de pacientes seleccionados arriba. La primera, es que algunos de los resultados, junto
con hallazgos clínicos y radiográficos, serán necesarios para valorar la gravedad de la
enfermedad. Este paso puede ser inevitable para decidir el sitio de atención, la terapia
antimicrobiana inicial y para estimar el pronóstico, tal como se sugirió en la mayoría de las
guías publicadas (4-10). La segunda, está sustentada por la sugerencia que ciertos hallazgos
de laboratorio son predictivos de mala evolución en pacientes con NAC. En este sentido,
Fine y col (30) sugirieron que valores de glucosa  250 mg/dL, sodio < 130 mol/L,
nitrógeno de urea en sangre  30 mg/dL y pH arterial < 7.35 deberían ser considerados
como marcadores independientes para el incremento de riesgo de mortalidad en estos
enfermos. En conclusión, el ConsenSur considera que, si bien las pruebas generales de
laboratorio podrían ser de importancia relativa en pacientes con NAC destinados a manejo
ambulatorio, éstas son prioritarias en pacientes que van a ser hospitalizados o en quienes se
presume un pronóstico incierto.
Observación
Hasta donde sabemos, no existen estudios diseñados específicamente para estimar la
utilidad de las pruebas generales de laboratorio en el manejo de pacientes con NAC
pertenecientes a una clase de riesgo bajo. Un ensayo clínico reciente llevado a cabo en
Argentina incluyó sólo pacientes ambulatorios (15). En este estudio se realizaron pruebas
de laboratorio al ingreso y entre los días 10 y 17 posteriores al tratamiento. Si bien estos
estudios no mostraron utilidad para el manejo de la NAC en ningún caso, en 3 de 84
pacientes (3.6%) se constató diabetes, un factor potencial predisponente para Enfermedad
de los Legionarios (31) y dos de ellos desconocían esta enfermedad hasta el momento del
ingreso al estudio. Este hecho podría ser tomado en cuenta para recomendar pruebas
rutinarias de laboratorio, aún en aquellos pacientes con NAC de riesgo bajo. Sin embargo,
debido a la baja probabilidad de esta situación en pacientes con estas características, el
comité confirma la recomendación de no realizar pruebas generales de laboratorio en
individuos que van a ser tratados en forma ambulatoria.
ESTUDIOS MICROBIOLÓGICOS
Comentario general
Pese a las ventajas aparentes de realizar estudios microbiológicos en pacientes con
NAC, tales como la detección de microorganismos de importancia epidemiológica o el
ensayo de pruebas de sensibilidad frente a microorganismos con susceptibilidad
impredecible a los antibióticos (e.g. Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae),
la relación costo-efectividad de tales estudios en estos pacientes, esto es, cultivo de esputo y
sangre o detección de antígenos y anticuerpos, continúa siendo controvertido. Si bien la
realización de estas investigaciones microbiológicas parece ser más evidente en enfermos
6
hospitalizados con NAC, especialmente en unidad de terapia intensiva (UTI), la utilidad de
tales investigaciones para dirigir la terapia en estos pacientes es incierta (4-10).
Recomendación
No se recomienda realizar estudios microbiológicos en pacientes con NAC que van a
ser manejados en forma ambulatoria (II). A todos los enfermos que se internan en sala
general o con internación domiciliaria, se les debería realizar hemocultivo (2 frascos) y
análisis de esputo (coloraciones de Gram y Ziehl-Nielsen y cultivo). En aquellos pacientes
que van a ingresar a UTI, se puede investigar además la presencia de anticuerpos, en
muestras pareadas de suero, contra Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae y
Legionella spp (III). En caso de sospecha clínica o epidemiológica, como así también en
enfermos que, inexplicablemente, evolucionan en forma desfavorable, se pueden investigar
los siguientes patógenos: Coxiella burnetii, hantavirus, "virus respiratorios" (influenza,
sincicial respiratorio, adenovirus, parainfluenza), Chlamydia psitacci, y Pneumocystis
carinii.
Fundamento
Aunque la relación costo-efectividad de realizar estudios microbiológicos no se
evaluó exhaustivamente, la evidencia del bajo impacto del conocimiento del patógeno sobre
la evolución del paciente con NAC está bien descripta (32). De hecho, se demostró que la
eficacia reconocida del tratamiento empírico inicial frente al agente causal, más que la
identificación de dicho agente, se relacionó con la evolución favorable del enfermo (33).
Más aún, la corrección de la terapia empírica inicial orientada según el patógeno
descubierto posteriormente no parece afectar la evolución de los pacientes con NAC grave
internados en UTI (34). Estos hallazgos se pueden explicar por el hecho que la demora en
la iniciación de la terapia apropiada se relacionó con un incremento en la mortalidad en
pacientes hospitalizados con NAC grave (35) y los resultados de los estudios
microbiológicos casi nunca estarán disponibles para sustentar la elección de la terapia.
Además, la identificación del agente causal puede llevar al cambio en la terapia inicial en
<10% de los casos (36).
Por el otro lado, la detección de microorganismos de importancia epidemiológica
(e.g. C. psittaci, Legionella spp, hantavirus, Leptospira spp o Mycobacterium tuberculosis),
o el ensayo de pruebas de sensibilidad frente a microorganismos con susceptibilidad
impredecible a los antibióticos (e.g. Streptococcus pneumoniae o Haemophilus influenzae),
puede ser un hecho de relevancia. Además, otra ventaja que presenta la detección del
agente causal es la posibilidad de recolectar datos microbiológicos confiables para sentar
las bases destinadas a sustentar la dirección de la terapia empírica inicial y diseñar guías
apropiadas (5-10), especialmente en aquellas regiones donde los datos locales son escasos.
Por eso, teniendo en cuenta que Sudamérica parece ser este caso (4, 12, 13), este comité
considera que debe realizarse un esfuerzo para arribar al diagnóstico etiológico, al menos,
en pacientes que se van a internar o que no respondan a terapia inicial, como así también en
aquellos en quienes se presume una evolución incierta. Adicionalmente, se deberían diseñar
estudios específicos a gran escala para determinar la etiología de la NAC en aquellas
regiones donde no se dispone de datos locales confiables (e.g. países en vías de desarrollo).
7
Observación
La relación costo-efectividad de la realización de estudios microbiológicos en
pacientes con NAC se discutió extensamente, probablemente debido, en parte, al bajo
rendimiento de la detección de los diferentes patógenos asociados con esta infección (4-10).
La probabilidad de recuperar un patógeno potencial causante de NAC mediante el cultivo
de esputo expectorado usualmente no excede el 50% (37, 38, 39). Por otra parte, la chance
de encontrar el patógeno en sangre sólo promedia el 11%. (40). Sin embargo, debería
tenerse en cuenta que la gravedad de la enfermedad no se encuentra necesariamente
relacionada con la presencia de neumonía bacteriémica por neumococo. De hecho, en un
estudio de NAC que se está desarrollando en Sudamérica, se vio que el 51% de 93
pacientes con bacteriemia por neumococo presentaron neumonía de bajo riesgo (A.
Jasovich y col, datos no publicados). Levy y col. (41) publicaron un trabajo que
correlacionó los hallazgos microbiológicos con los patrones radiográficos en 119 adultos
inmunocompetentes con NAC. El rendimiento de los cultivos de esputo y sangre fueron
sólo 44% y 12%, respectivamente, por eso los autores propusieron una estrategia
pragmática para el manejo inicial de la NAC. Un estudio prospectivo que incluyó 90
pacientes ambulatorios de Argentina evaluó el valor del cultivo de esputo en el diagnóstico
etiológico de infección respiratoria del tracto aéreo inferior. Considerando cualquier grado
de desarrollo, la sensibilidad y especificidad del esputo fueron 57% y 55%,
respectivamente. Cuando se consideró sólo el desarrollo predominante, la especificidad
llegó a 80%, pero la sensibilidad cayó a 22% (42). En este país se llevaron a cabo dos
estudios más recientes y se detectó un patógeno potencial (incluyendo virus "organismos
atípicos") en 51% y 25% de 45 y 84 pacientes con NAC de bajo riesgo, respectivamente
(14, 15). El último de éstos fue un ensayo clínico prospectivo y se observó fallo terapéutico
en 2 pacientes. El agente causal se recuperó después del tratamiento en ambos casos (S.
pneumoniae en uno y H. influenzae en el otro) (15). En los 19 pacientes restantes en los que
se diagnósticó un agente causal, el conocimiento de dicho agente no afectó el manejo del
enfermo. Por lo tanto, aunque el panel no recomienda realizar estudios microbiológicos en
pacientes ambulatorios con NAC, considera que se debería hacer un esfuerzo para arribar a
la etiología en aquellos en los que se evidencia un fallo en la respuesta a la terapia inicial.
ETIOLOGÍA
En la mayoría de las regiones, S. pneumoniae aparece en los dos tercios de los casos
de NAC en los cuales se diagnosticó un agente etiológico (5-10, 15, 16, 42). Por otra parte,
H. influenzae y en menor grado, Moraxella catarrhalis, como así también bacterias
"atípicas" se están volviendo frecuentes como agente causal en ciertas regiones (1, 8, 4, 15,
42-44) y se puede notar una diferencia eventual en la incidencia de M. pneumoniae
relacionada a presencia o ausencia de epidemias en el momento durante el cuál se llevaron
a cabo los estudios (9). Probablemente, uno de los ejemplos más ilustrativos de los
patógenos asociados con NAC es un meta-análisis publicado por Fine y col (45). Este
estudio analizó 7079 adultos de EE.UU. y Europa que sufrieron NAC en quienes se
identificó un agente etiológico. En general, S. pneumoniae fue el patógeno identificado más
frecuentemente en la mayoría de los estudios (65%), seguido por H. influenzae y M.
catarrhalis (2%). Si bien estos datos son similares a aquellos encontrados en Latinoamérica
8
(15, 16, 42, 44, 46-48), en los países de Sudamérica se observó una mayor frecuencia de
H. influenzae (20% a 24%) y M. catarrhalis (4% a 6%) (14-16, 42, 44, 46-48).
La neumonía por aspiración fue revisada extensamente por Fingold (49) hace más de
una década. Este autor puntualizó que en los pacientes de la comunidad siempre se debería
asumir que la etiología es una mezcla polimicrobiana de flora indígena y que los anaerobios
(e.g. especies de Prevotella, Porphyromonas, Bacteroides, Fusobacterium y
Peptostreptococcus), estreptococos microaerofílicos y del grupo viridans, M. catarrhalis y
Eikenella corrodens son los microorganismos involucrados más frecuentemente en estos
casos. Sin embargo, la opinión actual de algunas autoridades es que estos hallazgos sólo se
limitan a un subgrupo de pacientes (ver abajo en “Neumonía por aspiración”).
Finalmente, ciertos pacientes pueden sufrir neumonía grave por Pseudomonas
aeruginosa (fibrosis quística, bronquiestasis), bacilos gram-negativos aeróbicos
(alcohólicos, residentes de institutos de cuidados crónicos) y Staphylococcus aureus
(embarazadas, pacientes mayores de 70 años con antecedente reciente de influenza,
víctimas de traumatismos o adictos a drogas por vía endovenosa) (4-10). En la Tabla 1 se
muestra la frecuencia de los diferentes patógenos encontrada en varios estudios.
TABLA 1. Etiología de la neumonía aguda adquirida en la comunidad (NAC) en pacientes
adultos de diferentes regiones geográficas.
Región
(referencia)
Streptococcus
pneumoniae
65
Haemophilus
influenzae
12
Frecuencia (%)a:
Moraxella
M. pneumoniae/
catarrhalis
C. pneumoniae
2
7/1
Legionella
Otrosb
EEUU3
10
Europa (44)
Reino Unido
70
10
0
2.5/0
3.8
13.7
(9)
Europa,
Asia,
Sudáfrica,
67
21.5
NS
5.5/1.7
0.3
13.5
Latinoamérica
(47)
Argentina
62
24
4.5
9.5/0
NI
0
(15)
Argentina
68
20
6
NI
NI
6
(42)
Uruguay
96
4
0
15/7
NI
0
(44)
Uruguay
77
10
3.5
10/9
NI
20
(45)
a
La frecuencia está calculada sobre los casos de NAC en los que se realizó un diagnóstico etiológico. NC, no
conocido. NI, no investigado.
b
Otros incluye virus, Chlamydia psittaci, Coxiella burnetti, Staphylococcus aureus y bacilos gram-negativos
9
RESISTENCIA BACTERIANA
S. pneumoniae
La emergencia en todo el mundo de cepas de S. pneumoniae con sensibilidad
disminuida a la penicilina es probablemente uno de los eventos que indujo los cambios de
conductas más significativos en el campo de las enfermedades infecciosas en las últimas
dos décadas (50, 51). Las tasas actuales de neumococo con sensibilidad reducida a la
penicilina (NRP) emanadas de estudios de vigilancia de laboratorio de las diferentes
regiones (incluyendo Latinoamérica) pueden variar desde menos de 10% a más del 50%.
Adicionalmente, muchas cepas de NRP pueden exhibir resistencia asociada a otras drogas
(11, 52, 53, 54, 55, 56, 57, 58, 59). Sin embargo, se debería destacar que la mayoría de
estos estudios raramente discriminó los resultados de acuerdo a la edad, muestra clínica y
tipo de infección (e.g. chicos o adultos, cultivo de esputo o sangre y exacerbación aguda de
bronquitis crónica o NAC, respectivamente). De hecho, el hallazgo de NRP es más
frecuente en niños que en adultos, y la diseminación desde la primera población a la última
parece improbable (60). Del mismo modo, las cepas de NRP son menos frecuentes en
hemocultivos que en muestras del tracto respiratorio, probablemente debido a la inclusión
de pacientes con exacerbación aguda de bronquitis crónica en estas últimas muestras
clínicas (53). Además, para estimar la tasa de NRP, todos los estudios mencionados más
arriba adoptaron el "punto de corte microbiológico" (CIM de penicilina <0,06 µg/ml) en
lugar del "punto de corte respiratorio" recomendado actualmente (CIM de penicilina >2
µg/ml). En efecto, los puntos de corte para CIM de penicilina sugeridos por el National
Committee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) son 0,06 µg/ml (sensible), 0,12-1
µg/ml (intermedio) y 2 µg/ml (resistente) (62) y las cepas clasificadas como intermedias o
resistentes son consideradas como no-sensibles. Sin embargo, los puntos de corte para
amoxicilina se definieron como 2 µg/ml (sensible), 4 µg/ml (intermedio) y 8µg/ml
(resistente). Por otra parte, aún cuando se ha descripto una frecuencia promedio elevada de
NRP en todo el mundo, no se encontraron cepas con alto nivel de resistencia a penicilina
(CIM >2µg/ml) ni en los estudios mencionados, ni en los ensayos clínicos de gran escala
realizados en pacientes adultos con NAC (15, 43, 63, 64). En Argentina se diseñó
recientemente un estudio específico para evaluar comparativamente la tasa de NRP
obtenida de 121 enfermos con NAC, que habían sido enrolados en ensayos clínicos entre
1999 y 2000, frente a aquella emanada de dos estudios de vigilancia de laboratorio
realizados en el mismo país. Mientras que en ambos estudios de laboratorio se informaron
tasas cercanas a 25%, sólo se encontraron 2 cepas con sensibilidad disminuida a la
penicilina (CIM, 0,25 µg/ml-1 µg/ml) entre 45 aislamientos recuperados de los ensayos
clínicos (65). Este estudio se extendió a otras provincias argentinas, Chile y Uruguay. Hasta
la fecha se recolectaron datos de 93 NAC con bacteriemia por neumococo y sólo se
encontró una cepa con sensibilidad disminuida a la penicilina (CIM, 1 µg/ml) (A. Jasovich
y col., datos no publicados). Por lo tanto, en el contexto de la evidencia actual, al igual que
otros (61, 66), este panel considera que el impacto de los NRP sobre el manejo de la NAC,
al menos en adultos, parece ser un "fantasma", en lugar de la concepción anterior, de ser un
problema preocupante. Aún así, deberíamos ser cautelosos con aquellos pacientes
infectados por el VIH que presentan NAC bacteriémica por neumococo, puesto que un
estudio sudafricano describió un aumento de la frecuencia de NRP en estos pacientes
10
durante el curso de una década (1986 a 1997), a diferencia de los pacientes VIH-negativos,
en quienes no se observó ningún cambio (67).
La sensibilidad disminuida de neumococo frente a las cefalosporinas de mayor uso en
pacientes con NAC (e.g. cefuroxima, cefotaxima o ceftriaxona y en menor grado,
cefpodoxima o cefprozilo) depende usualmente del nivel de resistencia a la penicilina. Por
eso, las principales consideraciones con respecto a estas drogas son similares a aquellas
expresadas para las penicilinas. Sin embargo, se debería hacer una distinción entre
cefotaxima o ceftriaxona y cefuroxima o cefpodoxima o cefprozilo, ya que cepas con bajo
nivel de resistencia a penicilina (0,12 µg/ml a 2 µg/ml) permanecerán, probablemente,
sensibles a cefotaxima o ceftriaxona pero exhibirán resistencia de relevancia clínica frente a
cefuroxima, cefpodoxima o cefprozilo. En efecto, mientras las tasas de resistencia a
cefotaxima permanece debajo del 4% en la mayoría de las regiones, la frecuencia respectiva
para cefuroxima o cepodoxima oscila entre 10% y 30% (53, 58).
La resistencia de S. pneumoniae a macrólidos, una opción ofrecida como primera
línea por la mayoría de las guías (4-10), se encuentra distribuida ampliamente en todo el
mundo, con cifras de resistencia que oscilan entre 10% y 39% (53). La mayoría de los
estudios de vigilancia de laboratorio de Latinoamérica encontraron cifras de resistencia a
macrólidos hasta en un 15% de las cepas (54-59). Un estudio reciente de Argentina que
incluyó 68 adultos con NAC mostró tasas de resistencia de 12% y 40% en cepas de
neumococo penicilino-sensibles y -resistentes, respectivamente (68). Otro estudio del
mismo país ensayó 138 y 45 cepas penicilino-sensibles y -resistentes. Las tasas respectivas
de resistencia a claritromicina en estas cepas fue 4,6% y 35% (69). Del mismo modo, la
prevalencia de resistencia a macrólidos en Brasil fue 2,2% y 12,5% en 277 y 82 cepas de
neumococo penicilino-sensibles y -resistentes (59). En Gran Bretaña, la resistencia a
macrólidos de S. pneumoniae aumentó de 3% en 1989 a 12% en 1998, mientras que la
resistencia a penicilina y tetraciclinas permaneció inalterada durante el mismo periodo (9).
Por otra parte, en Finlandia se demostró recientemente una correlación estrecha entre el uso
masivo de macrólidos y la tasa de neumococo macrólido-resistente (70). Un estudio muy
reciente llevado a cabo en 4 hospitales de EE.UU. y España demostró el correlato clínico de
la resistencia a macrólidos en diferentes infecciones causadas por neumococo, incluyendo
155 enfermos con NAC. Los autores encontraron que la falta de respuesta al tratamiento
con macrólidos, evidenciado por el desarrollo de "bacteriemia de brecha", fue más
frecuente en los pacientes infectados con cepas eritromicino-intermedias o -resistentes que
en aquellos en los que se recuperó una cepa sensible (22% frente a 0%, respectivamente).
De los 19 pacientes que mostraron fallo, 6 fueron tratados con azitromicina, 6 con
claritromicina, 5 con eritromicina y 2 con josamicina. Estos fallos fueron independientes
del tipo de resistencia involucrada (mecanismos de eflujo o metilasa) (70ª). Por lo tanto,
parece que este fenómeno se está tornando una preocupación creciente (71).
Doxiciclina es otra droga de primera elección propuesta por algunas guías (4, 5,
8,12). Sin embargo, se describieron cifras considerables de resistencia de S. pneumoniae
frente a tetraciclina (12% a 40%), aún en las regiones para las que se confeccionaron las
guías (53). En Latinoamérica, la mayoría de los estudios de laboratorio encontró cifras de
resistencia a tetraciclina superiores al 20% (53-55). En uno de los estudios argentinos
mencionados más arriba, la tasa de resistencia a tetraciclina frente a neumococo fue 21% y
31% para cepas penicilino-sensibles y -resistentes, respectivamente (68).
11
Las nuevas quinolonas ("las quinolonas respiratorias", gatifloxacina, gemifloxacina,
grepafloxacina, levofloxacina, moxifloxacina, sparfloxacina y trovafloxacina) se
convirtieron en una opción atractiva para la terapia de la NAC, puesto que son igualmente
efectivas frente a cepas penicilino-sensibles o -resistentes de neumococo. Estas drogas se
mencionan en diferentes grados en todas las guías y las tasas de resistencia por
S. pneumoniae permanecen por debajo del 1% en todo el mundo (incluyendo
Latinoamérica) (52-59, 69). Sin embargo, varios autores están informando un preocupante
incremento de la CIM de las fluorquinolonas frente a neumococos de diferentes regiones
(72-75). Un estudio reciente de Argentina encontró un 3% de resistencia para las tres
quinolonas disponibles en Latinoamérica (gatifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina)
(68). Ho y col (76) demostraron en un estudio caso-control que el tratamiento previo con
levofloxacina fue un factor de riesgo independiente (“Odds ratio”=10,7) para infección o
colonización por neomococo resistente a fluorquinolonas. Además, se informó
recientemente en Canadá un brote hospitalario de infección del tracto respiratorio inferior
causado por una cepa de neumococo resistente a las nuevas fluorquinolonas (77). El
microorganismo se recuperó sucesivamente de 16 enfermos y los primeros pacientes habían
recibido ciprofloxacina (una quinolona con actividad marginal sobre S. pneumoniae [52,
53, 61, 69]) como terapia inicial. Por lo tanto, se debería enfatizar la capacidad potencial de
estas drogas para la selección de resistencia a las mismas y se debería evitar el uso de las
quinolonas más antiguas (ciprofloxacina u ofloxacina) como terapia inicial en pacientes con
NAC (4-10). El “Drug-Resistant Streptococcus pneumoniae Therapeutic Working Group”
señaló recientemente la necesidad de utilizar las nuevas quinolonas con prudencia, de modo
de atenuar la emergencia de cepas resistentes. Estos expertos sugieren que las nuevas
fluorquinolonas se limiten al tratamiento de adultos con NAC en quienes ya falló la terapia
inicial, pacientes alérgicos a las otras alternativas o enfermos con infección documentada
por neumococo con resistencia de alto nivel a la penicilina (61). En general, el ConsenSur
coincide con estas consideraciones.
H. influenzae
Esta especie es la tercera causa de NAC que requiere hospitalización y se encuentra
más frecuentemente en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)
grave o en aquellos que fuman. El tipo de resistencia más relevante de esta especie es frente
a aminopenicilinas, mediante la producción de una ß-lactamasa que puede ser inhibida por
la adición de clavulanato o sulbactam y que no afecta la actividad de las cefalosporinas de
segunda y tercera generación (52, 53, 59, 69). En EE.UU, la prevalencia de este fenómeno
aumentó sistemáticamente de 16% en 1986 (78) a 36% en 1995 (79) y 41,6% en 1997 (52).
Entre 1997 y 1999, el programa SENTRY recolectó 6242 cepas de H. influenzae
recuperadas del tracto respiratorio en el Hemisferio Oeste (incluyendo Latinoamérica),
Europa y la región Asia-Pacífico. La resistencia a amoxicilina osciló entre 11,8% en
Europa y 31,5% en EE.UU. siendo de 12,5% entre 526 cepas de Latinoamérica (53).
Mientras algunos autores han señalado la necesidad de discriminar niños y adultos para
analizar la resistencia de H. influenzae a aminopenicilinas (79), otros no han encontrado
diferencias cuando estratificaron por edad (52). Del mismo modo, a diferencia de S.
pneumoniae, la diferencia entre las tasas de resistencia de relevancia clínica frente a
amoxicilina, emanada de estudios de vigilancia de laboratorio y aquellas encontradas en los
ensayos clínicos, puede ser despreciable en H. influenzae. Por ejemplo, mientras la
12
prevalencia de H. influenzae resistente a amoxicilina promedió 20% en un estudio de
vigilancia de laboratorio multinacional (53), las tasas de resistencia encontradas en un
ensayo clínico que incluyó 337 pacientes con CAP de la misma región fue de 10% (44). En
Sudamérica, los estudios de vigilancia mostraron tasas de resistencia H. influenzae frente a
amoxicilina de hasta 25% en algunos países (56, 80) y se encontraron cifras tan altas como
41% en 346 adultos con NAC en la misma región (14). Por eso, el panel recomienda que
los médicos tengan en cuenta la posibilidad de resistencia a aminopenicilinas mediada por
ß-lactamasa en H. influenzae en el momento de elegir la terapia inicial para tratar pacientes
con NAC, en quienes se sospecha que esta especie puede estar involucrada.
De las 5 especies bacterianas asociadas más frecuentemente con NAC, H. influenzae
es el menos sensible a los macrólidos. De acuerdo a los puntos de corte del NCCLS, la
actividad de claritromicina debería considerarse como marginal, mientras que azitromicina
sería el macrólido más activo (62). Sin embargo, Jacobs y col (52) señalaron recientemente
las diferencias de interpretación que se generan cuando la CIM de los macrólidos se
interpreta sobre las bases de la actividad in vitro y cuando se realiza de acuerdo a
parámetros farmacodinámicos. Por ejemplo, cuando la sensibilidad de H. influenzae frente
a claritromicina y azitromicina se interpretó utilizando los criterios in vitro, las tasas de
sensibilidad fueron 76,6% y 99,7%, respectivamente. Por el contrario, cuando se aplicó un
criterio farmacodinámico la sensibilidad fue de 0% para ambas drogas. Adicionalmente,
hasta donde sabemos, no se describieron hasta la fecha estudios diseñados específicamente
para asegurar la evolución clínica de pacientes con NAC por H. influenzae tratados con los
diferentes miembros de la familia de los macrólidos. Consecuentemente, más allá de las
tasas de sensibilidad in vitro, el ConsenSur considera que no se deberían utilizar los
macrólidos para tratar pacientes con NAC en quienes se sospecha que H. influenzae puede
ser el agente etiológico.
La resistencia de H. influenzae frente a tetraciclinas resultó menor al 3% en la
mayoría de las regiones (incluyendo Latinoamérica) (53). Sin embargo, aún no se
estableció el rol de cualquiera de los miembros de este grupo de drogas en el tratamiento de
pacientes con NAC causada por H. influenzae (4-10). Del mismo modo que para los
macrólidos, el ConsenSur no recomienda el uso de tetraciclinas en pacientes en quienes se
sospecha que H. influenzae ser puede el agente etiológico.
Las fluorquinolonas, tanto las nuevas como ciprofloxacina, son uniformemente
activas frente a H. influenzae en todo el mundo y son igualmente activas frente a cepas
productoras y no productoras de ß-lactamasa (52, 53, 59, 69). Por eso, estas drogas parecen
ser una opción atractiva para tratar pacientes con NAC en quienes se sospecha que
H. influenzae sea el potencial patógeno.
Moraxella catarrhalis
Casi todas las cepas de esta especie producen una ß-lactamasa que les confiere
resistencia de bajo nivel frente a las aminopenicilinas. Del mismo modo que para H.
influenzae, este fenómeno puede sortearse mediante el agregado de clavulanato o sulbactam
y la actividad de las cefalosporinas de segunda y tercera generación no se ven afectadas.
Por otra parte, M. catarrhalis sigue siendo uniformemente sensible frente a macrólidos,
tetraciclina y quinolonas fluoradas (incluyendo ciprofloxacina) (52, 53, 59, 69).
13
CATEGORIZACIÓN CLÍNICA DE LOS PACIENTES
Comentario general
Este paso debería ser el primer objetivo en el manejo de los pacientes con NAC,
puesto que tanto la razonabilidad en la realización de estudios adicionales y la definición
del sitio y tipo de atención, como la elección de la terapia inicial, están fuertemente
influenciados por el estado clínico inicial y el pronóstico de los enfermos (4-10). De hecho,
se ensayaron varios sistemas de categorización para estimar el riesgo de muerte en NAC
grave, tales como el índice de estratificación aceptado ampliamente para pacientes
internados en UTI, "Acute physiological and chronic health care evaluation" (APACHE II)
y dos índices más acotados, el "Acute physiological score" (APS) y el "Simplified Acute
physiological score" (SAPS). Aunque estos dos últimos índices son útiles para comparar la
gravedad de la enfermedad y la respuesta al tratamiento en diferentes cohortes de pacientes,
los mismos carecen de poder de predicción para el manejo individual de los pacientes (81).
Por otra parte, se desarrollaron al menos dos emprendimientos más recientes para
estratificar el riesgo de los pacientes con NAC. El primero de ellos lo desarrolló el comité
de investigación de la "British Thoracic Society" (BTS) para identificar no sólo los
enfermos que requieren hospitalización, sino también aquellos que merecen el ingreso a
UTI (82). El segundo lo desarrolló el Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT)
(83). En realidad, estos dos sistemas son complementarios; mientras las reglas de la BTS
están destinadas a identificar pacientes de riesgo alto, de manera que la gravedad no está
subestimada, las reglas del PORT están dirigidas hacia pacientes de riego bajo, de manera
que la gravedad de la enfermedad no está sobrestimada. De cualquier modo, la
estratificación clínica de los pacientes realizada mediante reglas de predicción validadas
parece ser un paso inevitable para el manejo apropiado de la NAC (4-10).
Recomendación
Todo paciente con diagnóstico de NAC se debería estratificar por clase de riesgo. El
panel considera que las reglas de PORT constituyen un sistema de categorización
aceptable. Una vez que el enfermo se clasifica de acuerdo al algoritmo propuesto en la
Figura 1, se debe decidir consecuentemente el sitio de atención como se recomienda en la
Tabla 2 (II).
14
FIGURA 1. Algoritmo desarrollado por el Pneumonia Patient Outcomes Research Team
(PORT)para predecir el riesgo de muerte en pacientes con neumonía adquirida en la
comunidad (adaptado de referencia 81). Ver Tabla 2 para correlacionar la clase de riesgo
PORT con la probabilidad de muerte y el sitio de atención recomendado
Paciente con neumonía adquirida en la comunidad
Edad >50 años o presentando alguno de
los Signos listados abajo
Regla de estratificación
Edad <50 años y ausencia de los siguientes signos:
•Neoplasia, enfermedad hepática, renal or cerebrovascular
•Falla cardíaca congestiva
•Estado mental alterado
•Pulso125/min
•Frecuencia respiratoria 30/min
•Tensión arterial sistólica<90 mmHg
•Temperatura <35ºC o 40ºC
Asignar a clase de riesgo I
Puntos
70
71-90
91-130
>130
Clase Riesgo
II
III
IV
V
Característica
Puntos asignados
Demográficas
Edad:Masculino
Femenino
Residente geriátrico
Edad en años
Edad en años – 10
+10
Comorbilidad
Neoplasia
Enfermedad hepática
Falla cardíaca congestiva
Enfermedad ce rebrovascular
Enfermedad renal
+30
+20
+10
+10
+10
Signos clínicos
Estado mental alterado
Frecuencia respiratoria 30/min
Presión arterial sistólica <90 mm Hg
Temperatura >35ºC or 40ºC
Pulso 125/min
+20
+20
+20
+15
+10
Laboratorio
pH<7.35
Nitrógeno de urea>10.7 mmol/L
Sodio<130 mEq/L
Glucosa>13.9 mmol/L
Hematocrito<30 %
pO 2<60 mm Hg or O 2 saturación<90 %
+30
+20
+20
+10
+10
+10
Derrame pleural
+10
15
TABLA 2. Clasificación de pacientes con neumonía adquirida en la comunidad
de acuerdo al Pneumonia Patient Outcomes Research Team (PORT). Riesgo
de muerte y sitio de atención sugerido.
Riesgo de
muerte (%)
Bajo (0,1)
Clase de
riesgo
I
Sitio de atención sugerido
Bajo (0,6)
II
Comunidad
Bajo (2,8)
III
Comunidad/hospitalización breve (<4 días)
Moderado (8,2)
IV
Sala general/Internación domiciliaria
Alto (29,2)
V
Unidad de terapia intensiva
Comunidad
Fundamento
La estratificación de pacientes con NAC está destinada principalmente a definir el
sitio de atención mediante la estimación del riesgo de muerte. En realidad, la decisión de
hospitalizar un enfermo depende de muchas variables, tales como la gravedad de la
enfermedad, las patologías asociadas y otros factores pronósticos (45). Además, se debería
tener en cuenta la posibilidad de un soporte domiciliario adecuado y la probabilidad de
adherencia al tratamiento. Fine y col (el PORT) (83) desarrollaron un sistema de
clasificación para predecir el riesgo de muerte en pacientes con NAC basado en la edad, la
presencia de comorbilidad y ciertos hallazgos clínicos y de laboratorio (Figura 1). Estas
reglas de predicción surgieron de 14.199 pacientes y fueron validadas con datos de 38.039
individuos con NAC, evidenciando su utilidad, para definir no sólo la necesidad de
hospitalización, sino también la seguridad con la que un enfermo es dado de alta del
hospital (85). De hecho, este sistema de clasificación discrimina entre pacientes de alto y
bajo riesgo, pudiendo extrapolar así la necesidad de hospitalización y el sitio de atención.
Por otra parte, este índice también posibilitó el desarrollo de un esquema sistematizado para
el manejo de la NAC dentro del ámbito hospitalario (86). En un ensayo clínico reciente
llevado a cabo en Argentina, el sistema de PORT se utilizó con éxito para seleccionar
pacientes con NAC de bajo riesgo destinados a ser tratados por vía oral en forma
ambulatoria por 7 días (15). Es importante destacar que Auble y col (87) revisaron 13
estudios publicados desde 12 años hacia atrás hasta 1998 que habían utilizado análisis
multivariado para identificar factores de riesgo independientes para la evolución
desfavorable en pacientes con NAC. Entre ellos, sólo el índice de PORT cumplió con los
estándares rigurosos de calidad, puesto que fue la única regla que había sido evaluada en
una cohorte de pacientes (88). Por eso, el panel del ConsenSur recomienda el uso del
sistema de clasificación de PORT para la aproximación inicial hacia la evaluación de los
pacientes con NAC.
Observación
Debería advertirse que las reglas de clasificación de neumonía de PORT presentan
algunas debilidades. Por ejemplo, aunque algunos expertos extrapolan de este sistema la
16
necesidad de admisión en UTI, las reglas fueron realmente diseñadas para predecir
mortalidad y no para definir la propiedad de la admisión en este sitio de atención. Además,
las reglas se basaron principalmente en pacientes ambulatorios que fueron admitidos en la
guardia del hospital y sólo consideraron unos pocos enfermos atendidos en el consultorio
médico extrahospitalario (83). Rosón y col (89) publicaron un estudio ilustrativo que
evaluó 533 pacientes con NAC y compararon los criterios convencionales de internación y
las reglas de clasificación de PORT. En general, el 40% de los enfermos que fueron
hospitalizados por el criterio convencional fueron clasificados como de bajo riesgo por el
índice de PORT. Sin embargo, el 60% de estos pacientes requirió administración de
oxígeno o tuvo una complicación pleural. Entonces, si bien el sistema de PORT parece ser
una herramienta adecuada para la estratificación inicial de los pacientes con NAC, se debe
adoptar una posición cautelosa frente a aquellos individuos que presentan ciertos hallazgos
que sugieren fuertemente la necesidad de hospitalización. En estos casos, se requiere de una
evaluación concienzuda del paciente y se debe tomar una decisión independientemente del
resultado de la estratificación, tal como lo sugirió la "American Thoracic Society" (88).
TERAPIA ANTIMICROBIANA
Comentario general
Entre los tópicos más importantes a considerar para la selección de la terapia
antimicrobiana inicial, empírica, de la NAC se encuentran: el conocimiento de los
patógenos potenciales prevalentes en la región, la eficacia y seguridad comprobada de las
drogas, el estado clínico inicial del enfermo, la presencia de comorbilidades, el riesgo de
muerte y el sitio de atención (4-10). Las sugerencias del panel del ConsenSur constituyen
un conjunto de recomendaciones prácticas dirigidas hacia el tratamiento antimicrobiano
inicial de la NAC, con el objeto de proveer una herramienta útil para los diferentes
profesionales involucrados con esta patología en Sudamérica o en cualquier otro país donde
las principales consideraciones de la NAC sean comparables a las de nuestra región. Para
esta instancia, los enfermos se clasificarán en grupos según el sitio de atención y la
presencia de ciertas condiciones comórbidas. Aún así, teniendo en cuenta la evidencia
explicitada en la sección Etiología, este panel, igual que la mayoría de las guías, sostiene
que cualquier terapia inicial debe incluir en su espectro a S. pneumoniae,
independientemente de cualquier otra consideración que se realice respecto de los pacientes
con NAC. De todos modos, en la sección siguiente se ofrecerán párrafos de razonabilidad y
de cautela para sustentar la recomendación de las diferentes opciones terapéuticas
seleccionadas para cada grupo de pacientes.
CATEGORIZACIÓN DE PACIENTES PARA LA
TERAPIA ANTIMICROBIANA INICIAL
Grupo 1 (clase de riesgo PORT I a III)
Este grupo de enfermos incluye pacientes destinados al tratamiento en forma
ambulatoria o luego de una internación breve (<4 días). Los pacientes no deben presentar
ninguna de las siguientes características: procedencia de residencia geriátrica, evidencia de
derrame pleural, sospecha de neumonía por aspiración, cualquier evidencia sugestiva de
17
falta de adherencia a la terapia por vía oral o soporte familiar inadecuado. Este grupo se
subdivida a su vez en dos categorías de enfermos. Grupo 1a.pacientes menores de 60 años
sin evidencia de EPOC, hábito tabaquista, alcoholismo o diabetes. Grupo 1b. Pacientes
mayores de 59 años o con alguno de los factores mencionados anteriormente.
Recomendación
Grupo 1a. El panel recomienda amoxicilina administrada por vía oral como primera
elección en estos pacientes (I). Los macrólidos (claritromicina o roxitromicina [eritromicina
en embarazadas]) pueden ser una alternativa y deberían ser la elección en pacientes
alérgicos a la penicilina (I).
Grupo 1b. Se recomienda como primera opción la administración oral de
amoxicilina asociada con algún inhibidor de ß-lactamasa (clavulanato [I] o sulbactam [II]).
Como alternativa se proponen las fluorquinolonas respiratorias disponibles en
Latinoamérica (gatifloxacina, levofloxacina o moxifloxacina) (I). En los pacientes de este
grupo alérgicos a la penicilina se recomiendan estas drogas como primera elección. Las
dosis y esquema de administración para todo el Grupo 1 se muestran en la Tabla 3.
Cualquier paciente que persista con fiebre o muestre signos o síntomas de deterioro
luego del tercer día de iniciado el tratamiento debería ser reevaluado clínicamente. En caso
de no detectar una causa evidente que justifique el fallo de tratamiento se debería
considerar el cambio de terapia (III), especialmente en los pacientes que recibieron la
primera opción (ß-lactámico), puesto que las bacterias “atípicas” no están cubiertas por este
esquema.
Fundamento
Las penicilinas son las drogas utilizadas más extensamente para el tratamiento de la
NAC y su seguridad y eficacia están ampliamente documentadas en esta infección. De
hecho, estas drogas continuan siendo la opción preferida en Europa para los pacientes
tratados en forma ambulatoria (7, 9-11). Como se puntualizó en el comentario general,
S. pneumoniae es el principal patógeno a tener en cuenta en NAC y aún cuando las
bacterias “atípicas” puedan estar involucradas, no es esperable que ocurran casos fatales en
este grupo de enfermos (83, 90), de manera que sería posible realizar un cambio de terapia
en aquellas pocas situaciones donde no se obtenga una respuesta clínica temprana y se
sospeche la presencia de estos microorganismos. Amoxicilina fue el comparador en varios
ensayos clínicos recientes que evaluaron la eficacia de una gran diversidad de nuevas
fluorquinolonas. Todos estos estudios fueron aleatorizados y doble-ciego y la eficacia de
amoxicilina fue similar a la de las quinolonas en todos los estudios, aún en el marco del
“fantasma NPR” (91, 92, 93). Esto no es sorprendente, puesto que, como ya se mencionó en
la sección de resistencia bacteriana, la mayoría de las cepas de neumococos denominadas
antiguamente como NRP son consideran actualmente como sensibles (punto de corte de
CIM, 8 µg/ml) cuando causan infecciones respiratorias (61, 62) y las cepas con resistencia
de alto nivel parecen ser excepcionales en todo el mundo (incluyendo Latinoamérica) (53).
Sobre la base de esta evidencia y debido al bajo costo, el panel considera que amoxicilina
constituye una opción de primera línea en los pacientes incluidos en el Grupo 1a. Los
macrólidos pueden constituir una opción alternativa, especialmente en aquellos pacientes
alérgicos a la penicilina. El panel considera que se debería elegir claritromicina y en menor
18
medida, roxitromicina; puesto que existen varios estudios controlados, aleatorizados y
doble-ciego que probaron la eficacia de claritromicina (94, 95, 96, 97, 98), pero aquellos
con roxitromicina oral son más escasos (99). Eritromicina (excepto para embarazadas
alérgicas a la penicilina) y azitromicina no se recomiendan por las razones explicitadas más
abajo en la sección observación.
El grupo 1b incluye pacientes con ciertas comorbilidades o factores predisponentes.
Si bien no se han descripto estudios controlados que demuestren el aumento de la
frecuencia de H. influenze, M. catarrhalis y en menor grado bacilos gram-negativos en
estos individuos, actualmente se asume esta noción en la mayoría de las guías (4-8, 10),
excepto en la de la BTS (9). En un ensayo clínico abierto que incluyó 84 pacientes de
Argentina con NAC de clase de riesgo PORT I a III, 46%, 14% y 12% de los pacientes eran
fumadores, alcohólicos o padecían EPOC, respectivamente. En este estudio, la frecuencia
de H. influenzae y M. catarrhalis entre los pacientes en quienes se arribó a un diagnóstico
etiológico fue de 24% y 5%, respectivamente (15). Debido a que estos microorganismos
pueden producir ß-lactamasa en grado significativo, la adición de un inhibidor de esta
enzima a amoxicilina parece razonable. En Sudamérica existen al menos dos de estas
combinaciones en el mercado. La combinación amoxicilina/clavulanato administrada por
vía oral demostró su eficacia en varios ensayos clínicos, aún cuando se utilizó en 2 dosis
diarias (b.i.d.) (44). Amoxicilina/sulbactam, una combinación que se comercializa desde
1988 en Argentina y se encuentra disponible actualmente en 17 países, fue eficaz cuando se
administró por vía oral dos veces por día para el tratamiento de NAC de bajo riesgo.
Aunque este estudio fue no controlado, se observaron resultados contundentes de eficacia
(97,6%, intervalo de confianza 95% [IC95], 94,3% - 100%) (15). Adicionalmente, las
evidencias farmacodinámicas sustentan el uso de cualquiera de estas dos combinaciones de
amoxicilina/inhibidor para el tratamiento de las infecciones respiratorias en un esquema
b.i.d. (100, 101, 102). En vista de la baja actividad de los macrólidos frente a H. influenzae,
el panel recomienda evitar su uso en los pacientes del Grupo 1b. En su lugar, las nuevas
fluorquinolonas pueden ser una opción alternativa para los individuos de este grupo, puesto
que se conocen varios estudios controlados demostrando la eficacia de las diferentes
"quinolonas respiratorias" disponibles en Sudamérica (gatifloxacina, levofloxacina y
moxifloxacina) (98, 103, 104).
Observación
Es aconsejable ejercer cierto grado de cautela con respecto al fundamento de las
recomendaciones expresadas más arriba:
i.
Se describieron varios fallos clínicos y microbiológicos en pacientes con NAC
de bajo riesgo que padecían bacteriemia por neumococo tratados con
azitromicina y más raramente, con claritromicina (105, 106). Debido a que se
puede encontrar un número significativo de casos de bacteriemia neumocócica
entre sujetos con NAC de bajo riesgo (15, 89), el panel considera que los
macrólidos pueden constituir una opción alternativa pero no deben ser drogas de
primera elección en este grupo de pacientes.
ii.
Roxitromicina demostró menor eficacia que su comparador (sparfloxacina) en
un estudio (79% frente a 94%, IC95, 1,9% - 10,8%) (99), mientras que esta
diferencia no se observó con claritromicina frente al mismo comparador (89%
para ambas drogas) (94).
19
iii.
La eficacia de eritromicina se demostró en estudios clínicos controlados,
aleatorizados, doble-ciego (107) y es un macrólido atractivo por su bajo costo.
Estas características probablemente sean la razón que hace que esta droga
continúe siendo el macrólido preferido por algunos expertos (9). Sin embargo,
debido a su pobre tolerabilidad, el panel recomienda que su uso se limite a las
embarazadas que padezcan alergia conocida a la penicilina.
TABLA 3. Terapia antimicrobiana inicial en pacientes ambulatorios con neumonía
adquirida en la comunidad, con y sin comorbilidad, grupos 1b and 1a, respectivamente
Categoría de opción
Drogas, dosis y duración de la terapia para los siguientes grupos*
Grupo 1a
Primaria
Grupo 1b
amoxicilina, 500 mg tid po
Amoxicilina/clavulanato,
amoxicilina, 875 mg-1000mg bid po.
500mg/125mg tid po o
7 days
875mg/125mg bid po
amoxicilina/sulbactam,
500mg/500mg tid po o
875mg/125mg bid po
7 días
Alternativa (incluye
claritromicina, 500 mg bid po
gatifloxacina, 400 mg/día po
alérgicos a penicilina o
roxitromicina 150 mg bid po
levofloxacina, 500 mg/día po
suspecha de "bacteria
7 días
moxifloxacina, 400 mg/día po
atípica")**
7 días
Embarazada, alérgica a
eritromicina, 500 mg qid po
penicilina
7 días
*Ver texto para más detalles. po: oral. bid, tid and qid: dos, tres y cuatro veces/día.
**Los pacientes con sospecha o confirmación de " bacteria atípica" deben tratarse durante 14 días con la opción
alternativa. Si se sospecha Legionella, la duración del tratamiento debe ser 21 días
Grupo 2 (clase de riesgo PORT IV)
Este grupo de pacientes con NAC de riesgo moderado puede incluir también
pacientes con neumonía adquirida en institutos de cuidados crónicos (residencia geriátrica)
y será dividido en dos subgrupos. Grupo 2a, pacientes que se van a internar en la sala
general del hospital o en institutos con cuidados de enfermería. Grupo 2b, pacientes con
internación domiciliaria.
20
Recomendación
Grupo 2a. El panel recomienda el uso de aminopenicilina asociada con un inhibidor
de ß-lactamasa, administrada por vía oral o intravenosa (i.v.) (amoxicilina/clavulanato [I],
amoxicilina/sulbactam [III] o ampicilina/sulbactam [sólo i.v., II]). Como alternativa se
propone cefotaxima, ceftriaxona, cefuroxima o las "quinolonas respiratorias" (I).
Grupo 2b. Se sugiere ceftriaxona como primera elección (III) y se considera que
tanto aminopenicilina/inhibidor de ß-lactamasa, como las "quinolonas respiratorias"
constituyen una alternativa aceptable en este grupo de enfermos (III). Las dosis y esquema
de administración para todo el Grupo 2 se muestran en la Tabla 4.
TABLA 4. Terapia antimicrobiana inicial en pacientes con neumonía moderada adquirida
en la comunidad. Enfermos internados en la sala general del hospital o de cuidado de
enfermería y atendidos con terapia domiciliaria, Grupos 2a y 2b, respectivamente.
Categoría de opción
Drogas, dosis y duración de la terapia para los siguientes grupos*
Grupo 2a
Primaria**
Grupo 2b
amoxicilina/clavulanato,
ceftriaxona, 1g/día im
875mg/125mg tid po
7 a 10 días
amoxicilina/sulbactam,
875mg/125mg tid po
ampicilina/sulbactam 1.5g tid iv
7 a 10 días
Alternativa**
ceftriaxona, 1g/día im o iv
amoxicilina/clavulanato,
cefotaxima, 1g tid iv
875mg/125mg tid po
cefuroxima, 750 mg tid po o iv
amoxicilina/sulbactam,
gatifloxacina, 400 mg/día po
875mg/125mg tid po
levofloxacina, 500 mg/día po
gatifloxacina, 400 mg/día po
moxifloxacina, 400 mg/día po
levofloxacina, 500 mg día po
7 a 10 días
moxifloxacina, 400 mg día po
7 a 10 días
*Ver texto para más detalles. po: oral. iv: intravenoso. im: intramuscular. tid: tres veces/día.
**Se debería adicionar un macrólido en pacientes que reciben ß-lactámicos con sospecha o confirmación de
" bacteria atípica" y el tratamiento debería continuarse hasta 14 días. Si se sospecha Legionella, la duración del
tratamiento debe ser 21 días
21
Fundamento
Varios estudios demostraron que los patógenos recuperados más frecuentemente en
este grupo de pacientes son S. pneumoniae, H. influenzae y en menor medida, S. aureus y
enterobacterias (108, 109, 110). Por eso, la terapia elegida debe cubrir estos
microorganismos. Se comprobó la eficacia clínica de ceftriaxona y amoxicilina/clavulanato
en ensayos que enrolaron esta clase de pacientes (110). Más aún, un estudio reciente que
incluyó 378 pacientes comparó la eficacia de estas dos drogas en la "era de los NRP" y no
encontró diferencia entre las dos ramas (aproximadamente 90% de eficacia clínica para
ambos antibióticos) (111). Además, ceftriaxona fue eficaz y segura en un ensayo clínico
que incluyó 104 pacientes internados en una residencia con cuidados especiales de
enfermería (108). Por otra parte, algunos autores mostraron datos similares de aceptable
eficacia clínica para ceftriaxona cuando compararon pacientes con neumonía adquirida en
la residencia con cuidados especiales de enfermería y la sala general del hospital (112). No
obstante, el grupo de consenso prefiere las combinaciones de aminopenicilina/inhibidor
sobre las oxi-iminocefalosporinas (ceftriaxona y cefotaxima), debido a la capacidad
potencial de estas drogas para la selección y diseminación de bacilos gram-negativos
multirresistentes en el ámbito hospitalario (113). De hecho, la prevalencia de estos
microorganismos, especialmente aquellos productores de ß-lactamasa de espectro
extendido, es excesivamente alta en Latinoamérica (56, 114, 115). En un hospital de
Argentina, el uso de amoxicilina-ampicilina/sulbactam para el tratamiento de pacientes con
NAC internados en sala general aumentó desde 21% en 1999 hasta 78% en 2001, mientras
que el uso de las oxi-iminocefalosporinas cayó desde 47% hasta 6%. Durante este periodo,
la tasa de resistencia de Klebsiella pneumoniae frente a cefalosporinas de tercera
generación disminuyó significativamente desde 62% hasta 42% (C. Bantar, comunicación
personal, en preparación para publicación). Debería notarse que existen escasos estudios
que hayan evaluado la eficacia y seguridad de ampicilina/sulbactam en el tratamiento por
vía intravenosa de pacientes con NAC y los mismos incluyeron sólo un número limitado
de enfermos (116). Además, los ensayos clínicos que evalúan la eficacia y seguridad de
amoxicilina/sulbactam administrada por vía intravenosa para el tratamiento de pacientes
hospitalizados con NAC están todavía en desarrollo. Sin embargo, ampicilina/sulbactam se
utiliza en una magnitud considerable en EE.UU (28% de 67 pacientes con NAC admitidos
en un hospital escuela de Michigan en un lapso de 6 meses) (117) y amoxicilina/sulbactam
se expende y utiliza ampliamente para el tratamiento de NAC desde 1988 hasta la fecha
(101). Por lo tanto, debido al hecho que la disponibilidad de cualquiera de las diferentes
combinaciones de aminopenicilina/inhibidor puede variar entre los múltiples sistemas de
salud, el panel sostiene que, si en caso de no contar con amoxicilina/clavulanato, se puede
utilizar cualquiera de las dos combinaciones de aminopenicilina/sulbactam mencionadas
más arriba. La misma consideración debería realizarse para la opción alternativa,
ceftriaxona, cefotaxima y cefuroxima, ya que en muchos hospitales puede encontrarse
disponible sólo una de estas tres cefalosporinas. Las nuevas fluorquinolonas también se
proponen como una alternativa aceptable en el Grupo 2a, puesto que hay varios ensayos
clínicos aleatorizados que sustentan su eficacia en esta clase de pacientes (64, 118, 119).
Sin embargo, tal como fuera expresado por nosotros (ver la sección resistencia bacteriana)
y por otros (61), se debería considerar la capacidad potencial de estas drogas para la
selección de resistencia bacteriana. Por eso, el panel prefiere posicionar a las
fluorquinolonas como una opción alternativa, más que de primera elección. Las opciones
22
propuestas para el Grupo 2b y su fundamento son similares a las expresadas para el Grupo
2a. Sin embargo, debido a que los pacientes están internados en un ámbito diferente, es
necesario puntualizar una consideración importante. Según la opinión del panel, se debería
seleccionar ceftriaxona como primera opción para los pacientes que se van a tratar en su
domicilio o en salas de enfermería, puesto que su farmacocinética favorable permite la
admistración en bolo de una dosis diaria con aceptable éxito clínico (120). Bagnulo y col
describieron recientemente una experiencia exitosa en Uruguay con la utilización de
ceftriaxona para el tratamiento de 253 enfermos con NAC leve a moderada manejados con
internación domiciliaria luego de un lapso de hospitalización breve (121).
Observación
Cualquier paciente que esté siendo tratado con ß-lactámicos y persista con fiebre o
muestre signos o síntomas de deterioro luego del tercer día de iniciado el tratamiento
debería ser reevaluado clínicamente. En caso de no detectar una causa evidente que
justifique el fallo de tratamiento se debería considerar el cambio de terapia para cubrir
“bacterias atípicas” (fluorquinolona o adición de macrólido). De hecho, recientemente se
enfatizó la necesidad de considerar la posibilidad de la presencia de “bacterias atípicas” en
pacientes hospitalizados con NAC (122). Además se sugirió que el hecho de agregar un
macrólido como parte de la terapia empírica inicial para pacientes con NAC que se internan
en el hospital “parece estar asociado con menor tiempo de internación” (123). Sin
embargo, un estudio realizado en el hospital John Hopkins durante 1991, demostró que la
tasa de mortalidad de 29 enfermos con NAC y evidencia de “bacterias atípicas” fue
virtualmente 0%, aún cuando sólo 4 de ellos recibieron antibióticos activos para estos
patógenos (macrólidos o tetraciclinas) (90). Más aún, la frecuencia de Legionella, un
patógeno potencialmente fatal (124, 125), no parece ser significativa en Sudamérica (14,
16). Por lo tanto, el grupo de consenso considera que en los pacientes del grupo 2, la
cobertura inicial de “bacterias atípicas” es prescindible y no es costo-efectiva.
Grupo 3 (clase de riesgo PORT V)
Este grupo incluye pacientes con NAC grave que requieren internación en UTI y
deberían dividirse en aquellos que tienen o no riesgo de padecer NAC causada por
P. aeruginosa. (Grupo 3b y 3a, respectivamente).
Recomendación
Grupo 3a. El panel de consenso recomienda aminopenicilina/inhibidor de ßlactamasa (i.v.) asociada con un macrólido o una "quinolona respiratoria" (I, II, III). Como
alternativa se propone el reemplazo de la combinación aminopenicilina/inhibidor por
cefotaxima, ceftriaxona o cefuroxima (I, II, III). Una vez que el paciente evidencie
respuesta clínica favorable y sea capaz de tolerar medicación por vía oral con buena
biodisponibilidad, se puede considerar la terapia secuencial parenteral-oral (I, II, III) (ver
abajo terapia secuencial).
Grupo 3b. El panel prefiere como primera elección el uso de cefepima o
piperacilina/tazobactam más amikacina y macrólido o bien más levofloxacina (en caso de
23
no estar disponible se podría usar ciprofloxacina en su lugar) (II, III). Como alternativa, se
podrían reemplazar los ß-lactámicos "antipseudomónicos" mencionados, por ceftacidima
pero sólo si los mismo no están disponibles) (III). Cualquiera de estos ß-lactámicos se debe
reemplazar por carbapenem (preferiblemente meropenem) en el caso que el paciente
hubiese recibido cefalosporina de tercera generación o hubiera estado internado durante el
mes previo a la admisión. Las dosis y esquema de administración para todo el Grupo 3 se
muestran en la Tabla 5.
TABLA 5. Tratamiento antimicrobiano inicial de pacientes con neumonía grave adquirida en la
comunidad e internados en terapia intensiva, divididos según la probabilidad para presencia o
ausencia de Pseudomonas aeruginosa, Grupo 3b y 3a, respectivamente.
Categoría de opción
Drogas, dosis y duración de la terapia para los siguientes grupos*
Grupo 3a
Primaria**
Grupo 3b
amoxicilina/clavulanato,
Cefepima, 1g bid iv, or
1000mg/200mg tid iv
piperacilina/tazobactam 4.5g tid iv más
amoxicilina/sulbactam,
amikacina 15mg/kg/día iv más
1000mg/500mg tid iv
Macrólido iv, o levofloxacina 500mg/día iv
ampicilina/sulbactam
(de no disponer puede usar ciprofloxacina)
1000mg/500mg tid iv
7 a 14 días
más
macrólido iv, o
"quinolona respiratoria" iv
7 a 14 días
Alternativa**
ceftriaxona, 1g/día iv
Ceftacidima, 1-2g tid iv más amikacina
cefotaxima, 1g tid iv
15mg/kg/día iv más
cefuroxima, 750 mg tid iv
macrólido iv, o bien más levofloxacina
500mg/día iv (de no disponer puede usar
más
macrólido iv, o
ciprofloxacina)
"quinolona respiratoria" iv
7 a 14 días
7 a 14 días
*Ver texto para más detalles. po: oral. iv: intravenoso. tid: tres veces/día. Si se sospecha Legionella la duración del
tratamiento debería ser 21 días. Macrólido incluye azitromicina o claritromicina; "quinolona respiratoria" incluye
gatifloxacina, levofloxacina o moxifloxacina.
** Cualquier ß-lactámico "antipseudomónico" se debe reemplazar por un carbapenem (preferiblemente meropenem) en
el caso que el paciente hubiese recibido cefalosporina de tercera generación o hubiera estado internado durante el mes
previo a la admisión.
24
Fundamento
Cabe destacar que la mayoría de los esquemas recomendados arriba se basan en
trabajos descriptivos (incluyendo algunos estudios de caso-control) o en consenso de
expertos. En realidad, hasta donde sabemos, los estudios prospectivos, aleatorizados,
diseñados específicamente para confirmar la eficacia y seguridad de los diferentes
regímenes para el tratamiento de la NAC en pacientes internados en UTI, son aislados (410). La recomendación de los ß-lactámicos en el Grupo 3a se sustentan con los
fundamentos expresados para el Grupo 2 (108, 117) y con algunas evidencias adicionales
(126). La presencia de "bacterias atípicas" en este grupo de pacientes se describió en un
intervalo amplio de frecuencia (ver tabla 3 de referencia 6). Más aún, aparte del potencial
letal de Legionella (124, 125, 127), un estudió sugirió que la presencia de este patógeno en
la NAC grave está siendo remplazado por otras "bacterias atípicas", como M. pneumoniae y
C. pneumoniae (128). En un estudio de Uruguay, la tasa de prevalencia de estas dos
especies entre 80 pacientes con NAC internados en UTI fue 9% y 10%, respectivamente
(46), mientras que la frecuencia respectiva entre 39 pacientes de Argentina con NAC grave
fue 5% y 8% (14). Por lo tanto, teniendo en cuenta la tasa elevada de mortalidad de la NAC
grave, la inclusión de un antibiótico con eficacia comprobada frente a "bacterias atípicas",
como fluorquinolonas y macrólidos en el esquema inicial parece inapelable (4-10).
Consecuentemente, se revisó recientemente el rol de las nuevas fluorquinolonas (129) y el
beneficio de la adición de un macrólido se describió fehacientemente en un estudio de gran
escala que incluyó 12.945 pacientes internados mayores de 65 años (35). Por eso, el comité
coincidió en que se debería considerar cualquiera de estas dos clases de drogas para cubrir
las "bacterias atípicas" en los pacientes internados en UTI.
Los pacientes del Grupo 3b constituyen uno de los casos más difíciles, puesto que la
terapia inicial debería cubrir la mayoría de los patógenos, incluso aquellos de baja
frecuencia en NAC, como P. aeruginosa. Por lo tanto, se necesita una opción que cubra
este patógeno y el neumococo al mismo tiempo, como así también una droga que
contemple la presencia de "bacterias atípicas". De modo que en estos casos se requiere
frecuentemente de una terapia triple (4-10). Hay al menos cuatro razones para posicionar
cefepima y piperacilina/tazobactam por encima de ceftacidima: i) Ceftacidima es inactiva
frente a bacterias gram-positivas (incluyendo neumococo). ii. Tanto cefepima como
piperacilina/tazobactam demostraron menor capacidad que ceftacidima para seleccionar
microorganismos multirresistentes en el ámbito hospitalario (130, 131). iii. Se publicaron al
menos dos ensayos clínicos aleatorizados (uno para cada droga) que comprobó la eficacia
de cefepima y piperacilina/tazobactam en el tratamiento de la NAC (132, 133). iv.
Cefepima demostró mayor actividad que ceftacidima frente a bacilos gram-negativos
(incluyendo P. aeruginosa) (114, 115).
La adición de amikacina a un ß-lactámico, especialmente cefepima, mostró sinergia
bactericida frente a P. aeruginosa, aún en aquellas cepas resistentes a carbapenem (134).
Por el contrario, dicha sinergia se observó raramente entre aminoglucósidos y quinolonas o
carbapenem (135, 136), de manera que el beneficio de la adición de un aminoglucósido a
fluorquinolona o carbapenem no está claro. Por eso, aparte de la combinación de un ßlactámico antipseudomónico con un aminoglucósido y en menor medida con una
fluorquinolona, el panel no está en condiciones de aseverar la costo-efectividad de
cualquier otra terapia doble para el tratamiento de pacientes en quienes se sospecha NAC
causada por P. aeruginosa. En el caso de usar carbapenem frente a esta especie, el panel
25
considera que meropenem sería preferible a imipenem, ya que algunos autores encontraron
que meropenem fue más activo frente a este patógeno (137).
TERAPIA SECUENCIAL
La relación costo-efectividad de la terapia secuencial parenteral-oral en pacientes
con NAC moderada y grave es un tema que está adquiriendo importancia (138-139). Sin
embargo, aún existen pocos ensayos clínicos que se enfoquen específicamente hacia este
tópico (141, 142, 143). Indudablemente, la pregunta más importante para responder es:
¿cuándo se puede estar seguro para cambiar la vía de administración?. El panel coincide
con la mayoría de los expertos en que, aún cuando el momento para cambiar la ruta de
administración está determinada por la capacidad del enfermo para tolerar la vía oral, dicho
cambio no debería intentarse antes de los tres primeros días de terapia parenteral y debería
limitarse a los pacientes que exhiban una respuesta clínica favorable (disminución de la tos
productiva, la fiebre o el nivel de leucocitosis) (5-10). Otro aspecto a considerar es si la
droga a administrar por vía oral debe ser la misma que venía recibiendo el paciente en
forma intravenosa. Un estudio aleatorizado reciente que incluyó 687 pacientes con NAC
moderada o grave comparó la eficacia de moxifloxacina frente a amoxicilina/clavulanato
(con o sin claritromicina) administradas durante 3 días por vía intravenosa y seguido por
moxifloxacina y amoxicilina/clavulanato por vía oral, respectivamente. Aunque se observó
buena respuesta clínica en ambos regímenes (>80%), moxifloxacina mostró mayor eficacia
que amoxicilina/clavulanato (93,4% frente a 85,4%, p=0,004). Esta superioridad fue
independiente de la gravedad de la NAC y de la asociación con claritromicina en la rama de
amoxicilina/clavulanato. Sin embargo, en este estudio no se explicitó claramente la
estratificación clínica de los enfermos (enfermedad moderada o grave) (64). Fogarty y col
(118) evaluaron la eficacia y seguridad de gatifloxacina administrada de manera secuencial
a 141 pacientes hospitalizados (71% con NAC grave) en comparación con ceftriaxona (142
pacientes, 75% con NAC grave). La tasa de cura clínica fue superior a 90% para ambos
regímenes. Del mismo modo, algunos estudios evaluaron la factibilidad de la terapia
secuencial con levofloxacina y obtuvieron buenos resultados (138, 139). Uno de estos
ensayos fue un estudio clínico intervencionista extenso que incluyó 1743 pacientes para
evaluar un algoritmo modelo para el tratamiento de la neumonía en 9 hospitales de Canadá.
Los autores demostraron una reducción de 1,7 días en el tiempo de internación con la
utilización del algoritmo (138). Otro estudio doble ciego que incluyó 351 pacientes
comparó la terapia secuencial-oral, ceftriaxona-amoxicilina/clavulanato, frente a ertapenem
(un carbapenem nuevo). La tasa de éxito clínico fue mayor al 90% para ambos regímenes
(109). No obstante, el grupo de consenso recomienda que los médicos sean cautos y se
aseguren acerca de la buena biodisponibilidad oral de las drogas cuando se administren por
vía oral en el contexto de un régimen de terapia secuencial para el tratamiento de la NAC
grave y no recomienda la rotación hacia la vía oral en pacientes seriamente enfermos,
especialmente en aquellos que presentan inestabilidad hemodinámica.
26
Observación
Gleason y col (35) analizaron el efecto de la mayoría de los regímenes mencionados
arriba para el Grupo 3 (excepto las nuevas fluorquinolonas) sobre la evolución clínica de
pacientes añosos con neumonía adquirida en la comunidad (9751 sujetos) o en instituciones
de cuidados crónicos (3194 individuos). En este estudio, tres regímenes mostraron
asociación con menor mortalidad a los 30 días: cefuroxima y cefalosporina de tercera
generación sin actividad antipseudomónica, ambas asociadas con macrólidos y una “vieja
fluorquinolona” como monoterapia (ciprofloxacina u ofloxacina). Tanto la combinación ßlactámico/inhibidor, como un aminoglucósido asociado con cualquier otro antibiótico, se
asociaron con mayor mortalidad a los 30 días. Si bien estos resultados pueden sugerir que
algunos antibióticos pueden mejorar la calidad de atención mediante la disminución de las
tasas de mortalidad, es necesario resaltar la introducción de un desvío sistemático
importante introducido en este estudio, tal como lo puntualizó Dowell (144). En efecto, la
Tabla 3 del artículo de Gleason y col. muestra claramente que los médicos seleccionaron la
terapia inicial bajo la influencia de la gravedad de la enfermedad. Por ejemplo, los
macrólidos administrados como monoterapia (uno de los regímenes asociados con la menor
mortalidad) se indicaron aproximadamente 7,5 veces más frecuentemente en pacientes con
clase de PORT II a IV que en aquellos con mayor riesgo (PORT V). El mismo desvío se
puede observar para la cefalosporina de segunda generación (sola o asociada con
macrólidos), mientras que con los regímenes que incluyeron ß-lactámico/inhibidores o
aminoglucósidos se observa el efecto opuesto. El impacto de este desvío se evidencia
fácilmente por el hecho que, entre los pacientes con clase PORT V, el uso de macrólidos
como monoterapia se relacionó con menor mortalidad que la observada con la asociación
macrólido-cefalosporina de tercera generación (22,2% frente a 28,6%, respectivamente).
Del mismo modo, en el total de pacientes, la tasa de mortalidad con macrólido solo y
asociado con ampicilina/inhibidor fue 9,8% y 22,2%, respectivamente. Por eso, el panel
considera que los estudios que abogan por el mejor tratamiento para pacientes con NAC
que requieren hospitalización, determinado sobre la base de la tasa de mortalidad, deberían
ser controlados rigurosamente de acuerdo al grado de severidad de la enfermedad y este
tópico aún está sin resolver.
El panel del ConsenSur piensa que las nuevas fluorquinolonas son una alternativa
apropiada para los pacientes del Grupo 3. Sin embargo, hay dos temas importantes que vale
la pena mencionar. Existe preocupación con respecto a los potenciales efectos adversos
serios asociados con algunas de las nuevas quinolonas, tales como mareos, hipoglucemia,
prolongación del intervalo Q-T corregido, fototoxicidad y hepatotoxicidad y todavía no
hay datos disponibles acerca de algunos de estos efectos para dos de la tres quinolonas
recomendadas en el presente documento, gatifloxacina y moxifloxacina (ver Tabla 21 de
referencia 6). Por otra parte, aunque la mayoría de los efectos adversos mencionados se
informaron sólo raramente para levofloxacina, la "quinolona respiratoria" más utilizada
hasta la fecha, se publicaron varios fallos de tratamiento con esta droga. De hecho,
recientemente se describieron en detalle 4 casos, incluyendo 2 pacientes que nunca habían
recibido quinolonas previamente (145). Sobre las bases de éstas y otras evidencias (77), el
grupo de consenso considera que debería evitarse el uso de "quinolonas respiratorias" en
pacientes que hayan recibido previamente fluorquinolonas, especialmente ciprofloxacina.
27
NEUMONÍA POR ASPIRACIÓN
Aunque en todos los casos de neumonía se presupone una "micro-aspiración" previa
con contenido orofaríngeo dentro de la laringe y el tracto respiratorio inferior, este apartado
se refiere específicamente a la aspiración con contenido orofaríngeo y gástrico acaecidos en
pacientes ambulatorios, es decir, la neumonía por aspiración precedida por una injuria
química (el Síndrome de Mendelsohn) debida a la aspiración de un gran volumen que
ocurre como consecuencia de una obstrucción debida a cuerpo extraño o líquidos. Tanto la
diversidad de diagnósticos clínicos, como la terapia general se pueden consultar en otra
fuente (146); las recomendaciones del panel sólo están destinadas a aquellos casos que
requieren terapia antimicrobiana.
Recomendación
El panel del ConsenSur recomienda la combinación aminopenicilina/inhibidor de ßlactamasa como primera opción y clindamicina más ciprofloxacina como alternativa (II,
III).
Fundamento
Hasta la década del 90, se asumió que los anaerobios estaban uniformemente
asociados con la neumonía por aspiración (49). Sin embargo, la evidencia actual sugiere
que el rol de estos microorganismos puede limitarse sólo a aquellos pacientes con
alcoholismo crónico, secreción fétida o enfermedad periodóntica (146, 147, 148). En
cambio, los microorganismos que prevalecen en el síndrome de aspiración adquirido en la
comunidad son S. pneumoniae, S. aureus, H. influenzae y enterobacterias (147). Por otra
parte, los estreptococos facultativos y microaerofílicos pueden jugar un rol adicional en
algunos casos (146). Según nuestro conocimiento, los únicos estudios comparativos que
evaluaron la terapia antimicrobiana para el tratamiento de infecciones del pulmón por
anerobios se realizaron en pacientes con absceso de pulmón. Estos ensayos demostraron
que clindamicina fue superior a penicilina (149, 150). Amoxicilina/clavulanato también
mostró buena eficacia para el tratamiento de absceso de pulmón en el contexto de neumonía
por aspiración (151). Debido a que la presencia de absceso de pulmón puede evidenciarse
tardíamente y a que otros microorganismos distintos de los anaerobios pueden asociarse en
la neumonía por aspiración, el ConsenSur recomienda el uso de cualquiera de las
combinaciones de aminopenicilina/inhibidor como primera elección y sugiere adicionar
ciprofloxacina a la terapia alternativa con clindamicina.
RESUMEN DE LAS RECOMENDACIONES
Se debería solicitar radiografía de tórax (RxT) para todo paciente, con o sin fiebre o
dolor pleurítico, que presente tos productiva, acortamiento de la respiración y rales en el
examen auscultatorio (II). En caso de evidenciarse la presencia de infiltrados nuevos en la
RxT, debería pensarse que el paciente padece una NAC (II). Se puede prescindir de las
28
pruebas generales de laboratorio en pacientes con NAC que sean menores de 50 años, que
no presenten antecedentes de enfermedad neoplásica, cerebrovascular, hepática o renal;
insuficiencia cardíaca congestiva o diabetes y que no presenten ninguno de los siguientes
signos: estado mental alterado; frecuencia cardíaca o respiratoria  125/min o  30/min,
respectivamente; tensión arterial sistólica <90 mm Hg y temperatura axilar <35ºC o  40ºC
(III). De otro modo, se debería solicitar hemograma, evaluación mínima de los marcadores
de función renal (incluyendo niveles de electrolitos en suero) y hepática, glucemia y
saturación de O2 (II). El panel considera que las reglas de PORT constituyen un sistema de
categorización aceptable. Una vez que el enfermo se clasifica de acuerdo al algoritmo
propuesto, se debe decidir consecuentemente el sitio de atención (II). No se recomienda
realizar estudios microbiológicos en pacientes con NAC que van a ser manejados en forma
ambulatoria (II). A todos los enfermos que se internan en sala general o con internación
domiciliaria, se les debería realizar hemocultivo y análisis de esputo. En aquellos pacientes
que van a ingresar a UTI, se puede investigar además la presencia de anticuerpos contra
Chlamydia pneumoniae, Mycoplasma pneumoniae y Legionella spp (III). En caso de
sospecha clínica o epidemiológica, como así también en enfermos que inexplicablemente
evolucionan en forma desfavorable, se pueden investigar otros patógenos.
Para la selección de la terapia antimicrobiana los pacientes se clasificaron de la
siguiente manera: i. Grupo 1a.pacientes menores de 60 años sin evidencia de EPOC, hábito
tabaquista, alcoholismo o diabetes. ii. Grupo 1b. Pacientes mayores de 59 años o con
alguno de los factores mencionados anteriormente. iii. Grupo 2a, pacientes que se van a
internar en la sala general del hospital o en institutos con cuidados de enfermería. iv.Grupo
2b, pacientes con internación domiciliaria. v. Grupo 3, pacientes con NAC grave que
requieren internación en UTI, que pueden dividirse en aquellos que tienen o no riesgo de
padecer NAC causada por P. aeruginosa. (Grupo 3b y 3a, respectivamente). vi. Neumonía
por aspiración.
La terapia antimicrobiana de elección para los diferentes grupos es la siguiente:
Grupo 1a, amoxicilina (I); Grupo 1b, amoxicilina/inhibidor de ß-lactamasa (I, II); Grupo
2a, aminopenicilina/inhibidor de ß-lactamasa (I, II, III); Grupo 2b, ceftriaxona (III); Grupo
3a, aminopenicilina/inhibidor de ß-lactamasa (i.v.) más macrólido o "fluorquinolona
respiratoria" (i.v., gatifloxacina, levofloxacina o moxifloxacina) (I, II, III); Grupo 3b,
cefepima o piperacilina/tazobactam más amikacina y macrólido o más levofloxacina (en
caso de no estar disponible se podría usar ciprofloxacina en su lugar) (II, III); neumonía por
aspiración, aminopenicilina/inhibidor de ß-lactamasa (i.v.) (II, III).
AGRADECIMIENTOS: Agradecemos profundamente al Dr. Hector Arenoso y al Dr. Jorge
Soutric del Departamento Médico de Laboratorios Bagó S.A., Argentina, por sustentar el desarrollo
y el trabajo del grupo ConsenSur. La publicación de este suplemento fue posible gracias al
financiamiento de Laboratorios Bagó S.A.
29
DECLARACIÓN DE INTERÉS DE LOS MIEMBROS DEL CONSENSUR
Los miembros del comité cumplieron con los requerimientos del Director y los
coordinadores acerca de la declaración personal de interés. A continuación se brinda el
resumen de la declaración de interés durante el tiempo de trabajo efectivo del panel:
RA recibió subsidio para investigación de Laboratorios Bagó y Laboratorios
Roemmers; HB recibió subsidio para investigación de Roemmers Aventis, Aventis Pasteur,
Bayer, Aztra-Zeneca, Gramón Bagó y Roche; CB recibió subsidio para investigación de
Aventis, Laboratorios Bagó y Wyeth, sustento para asistir a congresos de Laboratorios
Bagó y honorarios por conferencias de Bristol Myers Squibb, Laboratorios Bagó y Merck
Sharp & Dohme; LB recibió subsidio para investigación de Bayer; DC recibió subsidio
para investigación de Laboratorios Bagó, AJ recibió subsidio para investigación de
Laboratorios Bagó, Bristol Myers Squibb y Bayer y sustento para asistir a congresos de
Laboratorios Bagó; JL subsidio para investigación de Pfizer; JM recibió subsidio para
investigación de Bristol Myers Squibb, sustento para asistir a congresos de Glaxo,
SmithKline y honorarios por conferencias de Aventis, Bristol Myers Squibb y Laboratorios
Bagó; WP recibió subsidio para investigación de Aventis, Bayer, Gramón Bagó y Pfizer;
HS recibió subsidio para investigación de Aventis, Bayer, Bristol Myers Squibb, Glaxo y
SmithKline; AF, PG, LT y SW no tuvieron interacción con ninguna industria farmacéutica.
BIBLIOGRAFÍA
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