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Transcript
LAS CÉLULAS PUEDEN RESPONDER DISTINTO
FRENTE A UNA COMBINACIÓN DE SEÑALES
SOBREVIVA
Comunicación y transducción de señales.
Muerte celular por apoptosis.
apoptosis
CREZCA+DIVIDA
DIFERENCIE
Dr. Julio Tapia Pineda
Programa de Biología Celular y Molecular
ICBM, Facultad de Medicina
OBSTETRICIA - Abril 2012
MUERA
H
SEÑALES EXTRACELULARES
AUTOCRINAS
misma célula (ej: cáncer)
Las señales pueden actuar a corta o larga distancia
PARACRINAS
DEPENDIENTES DE CONTACTO
célula señalizadora
célula blanco
célula
señalizadora
células
blanco
molécula
señalizadora unida a
la membrana
interacción entre células (ej: desarrollo)
señal
soluble
distancias cortas (ej: criptas del colon)
1
ENDOCRINAS
ENDOCRINAS
velocidad de acción depende
del flujo sanguíneo
largas distancias (ej: hormonas)
“SINAPTICAS”
“largas distancias” (ej: neurotransmisores)
¿QUÉ SUCEDE CUANDO LA SEÑAL ES HIDROFÍLICA?
HIDROFÍLICA?
especificidad depende de
cada célula receptora
“SINAPTICAS”
especificidad depende de los contactos sinápticos
ELEMENTOS EN UNA RUTA
DE SEÑALIZACIÓN
“Interruptores moleculares”
(prot. señalización intracelular)
 Asociados o no a proteínas andamio, forman
una red funcional que ayuda a re-transmitir
la señal.
 Re-transmiten o “relevan” la señal dentro
de la célula:
- generando 2os mensajeros,
- integrando distintas señales,
TRANSDUCCIÓN DE LA SEÑAL
- activando a sgte interruptor o activando
a una proteína efectora.
 Oscilan entre un estado inactivo y uno
activo (fosforilación, unión a GTP,
interacción específica, etc).
2
ACTIVACIÓN/DESACTIVACIÓN POR
FOSFORILACIÓN/DESFOSFORILACIÓN
FOSFORILACIÓN/
ACTIVACIÓN/DESACTIVACIÓN POR
UNIÓN/HIDRÓLISIS DE GTP
RUTAS DE TRANSDUCCIÓN DE SEÑALES
SEÑALIZACIÓN VÍA RECEPTORES ACOPLADOS A
PROTEÍNA G (GPCR)
GPCR)
- Receptores acoplados a Proteína G (GPCR)
- Receptores acoplados a enzimas kinasas (RTK)
- Apoptosis (extrínseca)
 Constituyen la familia más grande de
receptores superficiales celulares
 Todos tienen una estructura similar,
formada por 1 cadena (7 dom. TM)
 Todos usan proteínas G para transmitir
la señal
 Reciben muchos tipos de señales
(proteínas, péptidos, ac. grasos,
fotones, moléculas de olor y gusto,
etc.)
 Regulan la mayoría de las señales del
mundo exterior y de otras células
(vista, olfato y gusto)
 Más de 700 en humanos (en ratón hay
1000 relacionados sólo con olfato)
PROTEÍNA G: complejo formado por 3 subunidades
(subunidad  intercambia GDP por GTP)
Mecanismo de activación de la proteína G
3
La subunidad  regula a la Adenilato Ciclasa
y la producción de AMP cíclico (cAMP)
Las respuestas mediadas por cAMP pueden ser
rápidas o lentas
Uno de los efectos más importantes del cAMP es la
Proteína Kinasa cAMP-dependiente (PKA)
La proteína Gq funciona en una ruta de señalización vía
la enzima Fosfolipasa C- (Gq-PLC)
PIP2
IP3
Ej:: adrenalina
Ej
La fertilización de un ovocito por un espermatozoide
gatilla un incremento del Ca++ citosólico
Para agregar más diversidad molecular al sistema:
Existen 4 tipos de proteínas G
(…y no siempre los efectos son mediados sólo por G)
4
SEÑALIZACIÓN VIA RECEPTORES ACOPLADOS
IROSINA-KINASA (RTKs)
RTKs)
A PROTEÍNA TIROSINA
La dimerización
gatilla
la activación
de lalaenzima
La unión del
ligando
(señal) induce
kinasahomo
asociada
y la trans-fosforilación
en tirosinas
o hetero-dimerización
del receptor
La fosforilación en tirosinas permite el reclutamiento de
otras proteínas que continúan con la señalización
Una de las proteínas más conocidas asociada a la
señalización desde RTKs es Ras (GTPasa pequeña)
Las fosforilaciones en tirosina y activación de Ras
son de muy corta duración
BALANCE ENTRE PROLIFERACIÓN Y MUERTE
Ras-GTP transduce la señal a través de la
“cascada de las MAP kinasas”
Growth
signals
Growth-inhibiting
signals
CELL CYCLE
M
G1
G2
S
GENE EXPRESSION
G
SS O
Death
signals
Survival
signals
Muerte
Proliferación
(30 seg)
Normal
5
Apoptosis en procesos normales
QUÉ ES APOPTOSIS ?
Apoptosis
Del griego “decaimiento”
usado por Hipocrates
(460 - 370 A.C.)
Mecanismo de construcción de estructuras y de suicidio celular.
• Durante el desarrollo embrionario
– Morfogénesis
– Maduración de sistemas regulatorios complejos
como el sistema inmune y nervioso.
• En adultos
– Homeostasis tisular
– Regulación del número de células y su actividad
– Eliminación de células dañadas o anormales
– Defensa contra las infecciones
Corresponde a un tipo de muerte celular programada, según criterios
morfológicos (1972) y donde la activación de las caspasas es clave
Etapas tardías
T = 1día
Desarrollo de las extremidades: formación de espacios interdigitales
Osificación: muerte de condrocitos
Sistema nervioso: muerte de neuronas para generar redes
Características moleculares y celulares de la apoptosis
Mantención de los niveles de ATP
Disminución del volumen celular
“Burbujeo celular” (blebbing)
Preservación de integridad de MP (estadíos tempranos)
Condensación de la cromatina y corte del DNA
Fragmentación del núcleo y de organelos
Despolimerización del citoesqueleto
Formación de cuerpos apoptóticos
Fagocitosis de cuerpos apoptóticos
No induce respuesta inflamatoria
Apoptosis normal durante
el desarrollo embrionario de
Xenopus genus
Normal
Deficiente
en apoptosis
Fragmentación celular y de organelos en la apoptosis
Fragmentación celular
Fragmentación
nuclear
Fragmentación
mitocondrial
6
Apoptosis por ligandos extracelulares
Señales que gatillan apoptosis
◊ Fisiológicas:
Control de vida media de
células del sistema inmune
Programa genético del
desarrollo embrionario
LIGANDOS
RECEPTORES
◊ Ligandos:
Citoquinas, TNF- o TGF-
Fas ligando
PROTEINAS
ADAPTADORAS
◊ Estrés o daño celular:
Radiaciones UV o gama
Drogas quimioterapéuticas
Escasez de factores de
crecimiento
CASPASA--8
CASPASA
Apoptosis en el sistema inmune
“Vía extrínseca de la apoptosis
apoptosis””
ligando extracelular/receptor → caspasa
caspasa-8
Fas-L
Señal
Célula
normal
Casp-8
fagocitosis
Apoptosis
por daño
al DNA
Casp-3
Citoesqueleto
DNA
Caspasa activa
“El beso de la muerte”
Apoptosis por señales que afectan la
integridad de las mitocondrias
Liberación de citocromo-c desde la mitocondria
y activación de caspasa-9
Caspasa-3
Señal
Apoptosoma
(cit-c, Apaf-1, Caspasa-9, ATP)
MUERTE
CELULAR
citocromo-c
Mitocondria
7
“Vía intrínseca de la apoptosis”
señal interna → mitocondria → caspasa
caspasa-9
Apaf1 KO
UV
Caspasa-9 KO
Señal
Célula
normal
Casp-9
Apoptosis
por daño
al DNA
Casp-3
Citoesqueleto
DNA
Caspasa activa
Efectos de la activación de las caspasas
CAD y la degradación del DNA
FasL:
Inactivación de proteínas
Activación de proteínas
Sustratos de las caspasas
Inhibidor:
caspasa
Señal para eliminar células apoptóticas:
apoptóticas:
exposición de fosfatidilserina (MP)
Más de 280 proteínas, entre ellas:
• Moléculas de adhesión: cateninas, cadherinas
• Proteínas estructurales y de citoesqueleto: actina, fodrina, gelsolina, queratina, espectrina, tubulina, vimentina
• Proteínas nucleares: láminas, nucleoporinas
• Reguladores del ciclo celular: ciclinas A y E, MDM2, p21, Rb, Wee1
• Proteínas de síntesis y reparación de DNA: PARP, BRCA, ICAD, RAD‐21, RAD‐51
P t í
d í t i
ió d DNA PARP BRCA ICAD RAD 21 RAD 51
• Factores de transcripción: CREB, IB, NF‐B, STAT1
• Transducción de señales: CAMK II, MEK, PKC, RAF1
… y muchas más
Eliminación de célula por fagocitosis
sin respuesta inflamatoria
8
Comunicación y convergencia de las dos rutas
9