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Angiotensina wikipedia, lookup

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ACE 2 una enzima protectora del
sistema cardiovascular
Joaquín García
Instituto de Cardiolog ía "Juana F. Cabral",
Corrientes, Argentina.
Michal A. Crackower y colaboradores han demostrado que el sistema renina-angiotensina-aldosterona
(SRAA), es mucho más complejo de lo que sugerían las investigaciones previas. En experimentos recientes
[1] han demostrado que una enzima convertidora de la angiotensina I la ACE2, identificada en el año 2.000
[2] , tiene efectos directos sobre la función cardíaca.
Comenzaron los ensayos con los genes, que controlan el desarrollo del tubo cardíaco en la "drosófila".
Intrigados por el hallazgo de que el gen ACE 2 es esencial para el desarrollo del corazón, ampliaron los
estudios en ratas que desarrollan HTA y enfermedad cardiovascular. Utilizando ingeniería gen ética,
encontraron que las que tienen el gen ACE 1, pero no el ACE 2 desarrollan enfermedad cardio-vascular y
deterioro de la función. Lo que permite suponer que la enzima ACE 2 desempeña un papel protector del
sistema cardio-vascular.
Esta ACE 2 es expresada predominantemente en las células del endotelio vascular del corazón, riñón y
testículos.
La renina secretada por el aparato yuxtaglomerular del riñón, act úa sobre un precursor, el angiotensinógeno,
para generar angiotensina I (ATI). Esta tiene pocos efectos presores y es convertida en su paso por el
pulmón, por la enzima convertidora (ACE) en angiotensina II (ATII), un potente vasopresor que act úa ligado a
una proteína G, y se acopla a los receptores AT1 y AT2, por aminopeptidasas es convertida en Angiotensina
III (ATIII) con escasor efecto vasoconstrictor.
La acción de la ATII se ejerce a nivel de los receptores de la angiotensina II (AT1 y AT2). La estimulación de
los receptores AT1 produce los efectos deletéreos, vasoconstricción, hipertrofia miocárdica, proliferación
celular vascular, liberación de catecolaminas, hormona antidiurética y estimulación de la sed.
La estimulaci ón de los receptores AT2 regulan efectos opuestos, todav ía no bien definidos.
La ATII también se genera en las células del endotelio vascular (Angiotensina tisular) y en la injuria
miocárdica. Esta produce hipertrofia miocítica y fibrosis.
En la conversi ón de la ATI en ATII, la ACE inactiva dos p éptidos vasodilatadores: la bradiquinina y kalicreina.
Los inhibidores de la ECA (IECA) producen descenso de la presión arterial por dos mecanismos: falta de
formaci ón de ATII y potenciación de la propiedades vasodilatadoras de la bradiquinina. Por estas razones los
IECA se han convertido en fármacos de suma utilidad en el tratamiento de la hipertensi ón arterial.
Varios estudios clínicos [3-9] han probado que los IECA impiden la fibrosis y mejoran el remodelamiento post
infarto agudo de miocardio, así como revierten la disfunción endotelial y evitan la progresi ón de la disfunción
renal en los diabéticos.
Ahora se conoce [10] que además de la enzima convertidora ACE, otra vía enzimática, el homólogo ACE 2
actúa sobre la angiotensina I (ATI), ambas enzimas lo hacen separando amino ácidos de la ATI, la ACE
separa dos aminoácidos y la ACE 2 solo uno. El resultado es una molécula que tiene acciones muy
diferentes.
ACE y ACE 2 tienen disímiles actividades bioquímicas. (Figura Nº 1) La ATI, es convertida por ACE 2 en
Angiotensina 1-9 (nueve aminoácidos), y ACE la convierte en angiotensina II (ATII ) (ocho aminoácidos). La
ATII es un potente vasoconstrictor, en cambio la angiotensina 1-9 no tiene efectos sobre la presión arterial y
es convertida por ACE, en un corto péptido angiotensina 1-7, que es vasodilatadora y que se acopla a los
receptores AT1 compitiendo con la ATII. Por ello se puede inferir que ACE 2 previene el efecto
vasoconstrictor de la ATII actuando como un regulador negativo sobre el SRAA.
La renina secretada por el aparato yuxtagromerular del riñón actúa sobre un precursor sintetizado en el
hígado, el angiotensin ógeno, para producir angiotensina I de escaso efecto vasoconstrictor (+). A su paso por
el pulmón la ACE, por pérdida de dos aminoácidos, se transforma en la angiotensina II (ATII) un potente
vasoconstrictor (++++). ACE inactiva dos péptidos vasodilatadores la bradiquinina(--) y kalicreina (-).
La ATII se acopla a una proteina G y ejerce sus acciones estimulando los receptores de la AT1.
Aminopeptidasas la transforman en Angiotensina III, también vasoconstrictora (++).
La enzima ACE 2 actuando sobre la angiotensina I le hace perder un aminoácido convirtiéndola en
angiotensina 1-9 (0) con escasas acciones. A su vez ACE le hace perder otro aminoácido convirtiéndola en
angiotensina (1-7) con efecto vasodilatador. La angiotensina 1-7 ompite con la ATII acoplándose a los
receptores AT1.
Utilizando técnicas genéticas, Crackower y col. han demostrado que ACE 2 es un regulador crítico de la
función cardiaca.
El gen para esta enzima ACE 2, (ace 2) fue localizado en estudios previos en el cromosoma X de varios
modelos de ratas hipertensas, carecientes de un gen conocido para hipertensi ón arterial. En los humanos se
ubica en el cromosoma X y posee un locus característico, que influencia la expresi ón de un fenotipo
complejo, variando constantemente a trav és de una población, tal como la de hipertensos.
La ausencia de ACE 2 no altera la homeostasis de la presión arterial, pero produce el adelgazamiento de la
pared del ventrículo izquierdo y un severo deterioro de la contractilidad. No se evidencia fibrosis intersticial, ni
hipertrofia, algo similar a lo que se observa en el miocardio atontado o hibernado, un detrimento reversible de
la contractilidad en humanos bajo condiciones isquémicas.
Crackower y col. encontraron que la falta de ACE 2 estaba asociada con una mayor regulación de genes
inducidos por la hipoxia, sugiriendo un papel para ACE 2 en la respuesta inmediata a la isquemia miocárdica.
Descubrieron además que los niveles de ATII se incrementan en los ratones que tienen la ablación del gen
ace 2, sugiriendo que ACE 2 puede contrarrestar la funci ón de ACE. Sin dudas, ACE genera ATII de la ATI,
pero ACE 2 puede convertir la ATI en AT1-9 no vasoconstrictora, que compite con ACE por el sustrato de
ATI, permitiendo determinar que ACE 2 tiene un rol esencial en la fisiología cardio-vascular.
Para determinar si una falta de oposición a la ATII es la causa de la disfunción cardiaca observada,
generaron ratones dobles mutantes - ace / - ace2 con ausencia de ambas ACE 1 y ACE 2 y en consecuencia
sin ATII. La función cardiaca y la presión arterial fueron normales. Este modelo genético provee evidencias
de un rol directo de la ATII en la disfunci ón cardiaca y sugiere que ACE 1 y ACE 2 tienen una función
contrabalanceada.
En la insuficiencia cardíaca, la activación adrenérgica y del SRAA [11 -13] constituyen la respuesta humoral
que trata de compensar el descenso del volumen minuto. Al igual que en otras condiciones fisiopatológicas,
también perpetúa y realimenta alteraciones como el remodelamiento, la apoptosis [14], etc, que ocasionan
mayor deterioro de la funci ón cardíaca y son un fiel marcador pronóstico.
Ya se cuentan con ensayos clínicos con antagonistas de los receptores AT1 (ARBs)
favorables contundentes.
[15,15b]
sin evidencias
Si bien ACE tiene una importante función, generando algunas hormonas que producen vasoconstricci ón
contribuyendo a la regulación apropiada de la tensi ón arterial, controlan además la función cardíaca y
contribuyen a la progresión de la enfermedad cardíaca y coronaria. ACE favorece el deterioro de la funci ón y
lo que es m ás importante ACE 2, juega un papel protector interactuando sobre los efectos negativos de los
productos generados por ACE. En consecuencia surge un nuevo concepto sobre la regulación de la funci ón
cardíaca, que generará importantes investigaciones científicas.
Los investigadores de la Universidad de Toronto, crearon ratas con ausencia del gen ACE 2, en
consecuencia solo tienen ACE, pero no ACE 2. Estos animales desarrollan deterioro de la función cardíaca,
si bien el mecanismo íntimo por el cual se produce, es todavía desconocido. Una explicaci ón lógica sería que
el ACE 2 evita los daños que producen las moléculas generadas por ACE. Estos ratones transgénicos se
parecen a los humanos con enfermedad coronaria y es un modelo para desarrollar nuevas terapias y
aproximarse al espectro genético que pone en riesgo de enfermedad coronaria e insuficiencia cardíaca.
Los autores examinaron la expresi ón de los marcadores de la formaci ón cardiaca en la drosófila. La carencia
de un homólogo de ACE 2 nominado ACER deriva en una malformación del tubo cardiaco. La destrucción de
ACER produce una reducción del número de células cardiacas progenitoras y la desorganización del
desarrollo del mesodermo. En consecuencia, ACE 2 también cumple una funci ón en la morfogénesis
cardiaca.
ACE 2 pudiera jugar un rol importante en la hipertensión arterial (HTA). Estudios previos han identificado el
locus de un gen todav ía no identificado, estrechamente vinculado con la HTA. El gen ACE 2 esta en la misma
localización y puede ser un probable candidato.
La modulaci ón del SRAA a través de los IECA [16,17,18] , los antagonistas de los receptores de ATI (ARBs)
[15,15b] , de las aldosterona [19,19b] y betabloqueantes [20 -29] constituyen las principales estrategias en el
tratamiento de la enfermedades cardiovasculares, as í como los fármacos que estimulan el sistema
adrenérgico [30 -32] han demostrado aumento de la mortalidad.
Las investigaciones de Crackower [1] sugieren que este nuevo miembro del sistema, ACE 2, es un regulador
crítico de la función cardiaca y puede ser un importante objetivo terapéutico. Drogas que específicamente
incrementen la producción de ACE 2, así como que reduzcan la actividad ATII, pueden tener un valor clínico
considerable.
Como es habitual, los grandes descubrimientos científicos necesitan un periodo de profundo trabajo para
interpretar las implicancias del descubrimiento, una vez comprendido es posible comenzar a modificarlo.
Esperemos que no pase mucho tiempo.
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