Download Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos

Survey
yes no Was this document useful for you?
   Thank you for your participation!

* Your assessment is very important for improving the work of artificial intelligence, which forms the content of this project

Document related concepts
no text concepts found
Transcript
problema clínico
Manejo actual de los
linfomas no hodgkinianos
B. Sánchez González y A. Salar Silvestre
Servicio de Hematología Clínica. Hospital del Mar. Barcelona.
Descripción del problema
Puntos clave
Los linfomas no hodgkinianos
(LNH) son neoplasias linfoides de
características muy diversas. Su
incidencia es de aproximadamente
9 casos por 100.000 habitantes/año y
tiende a aumentar en los últimos años.
l
La clasificación REAL/OMS
proporciona una gran ayuda para el
manejo clínico y terapéutico.
l
El índice pronóstico internacional (IPI),
determinado por un diagnóstico y
estadificación correctos, es el índice
pronóstico utilizado en los LNH y
permite estimar la supervivencia tras
el tratamiento.
l
El tratamiento de los LNH es variable,
pues depende del tipo histológico
y de los factores pronósticos y de
las comorbilidades de los pacientes.
En los últimos años, ha habido
grandes avances terapéuticos,
entre ellos el descubrimiento de los
anticuerpos monoclonales. Gracias a
la incorporación de nuevos agentes
terapéuticos, el pronóstico de
los pacientes con LNH continuará
mejorando en los próximos años.
l
Los linfomas no hodgkinianos (LNH) son un grupo
heterogéneo de neoplasias originadas en células
linfoides con diferentes características histológicas,
inmunofenotípicas y genéticas. Su incidencia es,
aproximadamente, de 9 casos por 100.000 habitantes/
año. La clasificación de REAL/OMS ha permitido mejorar
el abordaje clínico y terapéutico de los linfomas.
Un correcto diagnóstico y un estudio de extensión
completo contribuyen a determinar los factores
pronósticos que son imprescindibles para predecir la
respuesta al tratamiento y estimar la supervivencia. El
índice pronóstico internacional (IPI) es el índice utilizado
en los linfomas agresivos pero también es útil en los
indolentes.
El tratamiento de los LNH es extremadamente
variable dependiendo del subtipo histológico y de los
factores pronósticos. En el caso de recaída, resistencia o
progresión, la elección de una estrategia terapéutica u
otra dependerá tanto de los factores pronósticos como
de los tratamientos utilizados previamente. La reciente
incorporación de anticuerpos monoclonales, como el
anticuerpo anti-CD20, al tratamiento quimioterápico
estándar ha sido uno de los avances más importantes
en el tratamiento de los LNH, aumentando las
respuestas e incluso la supervivencia global. Además, el
descubrimiento de agentes terapéuticos frente a nuevas
dianas de la célula tumoral o de su microambiente abre
buenas expectativas para los pacientes con LNH.
A continuación, se expondrá un resumen de las
pruebas necesarias para realizar el diagnóstico, para
estudiar la extensión y determinar factores pronósticos
relevantes. Posteriormente, se expondrán las estrategias
de tratamiento más empleadas en el tratamiento de
los subtipos más frecuentes de LNH. Para concluir, se
mencionarán brevemente los nuevos fármacos que
están demostrando actividad antilinfomatosa y que
serán, probablemente, integrantes del tratamiento de
los LNH en el futuro.
www.jano.es | febrero 2010
05-prob0027hodgkinianos.indd 57
57
03/02/2010 12:53:23
problema clínico
Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos
B. Sánchez González y A. Salar Silvestre
Tabla 1
Clasificación de las neoplasias
linfoides (REAL/OMS)
Neoplasias de células B
Neoplasias de precursores de células B
Leucemia/linfoma linfoblástico B
Leucemia/linfoma linfoblástico B con alteraciones
genéticas recurrentes
Neoplasias de células B maduras
Linfoma linfocítico de células pequeñas/LLC
Leucemia prolinfocítica
Linfoma linfoplasmocítico
Linfoma marginal esplénico
Tricoleucemia
Mieloma/plasmocitoma
Linfoma de la zona marginal extranodular asociado
a mucosa (linfoma MALT)
Linfoma de la zona marginal ganglionar
Enfermedad de las cadenas pesadas
Linfoma folicular
Linfoma primario cutáneo centrofolicular
Linfoma de células del manto
Linfoma difuso de células grandes (LDCGB)
LDCGB asociado a inflamación crónica
Granulomatosis linfomatoide
Linfoma de células grandes B primariamente
mediastínico
Linfoma de células grandes B intravascular
Linfoma de células grandes B ALK positivo
Linfoma plasmablástico
Linfoma de células grandes B HHV8 asociado
a enfermedad de Castleman
Linfoma primario de cavidades
Linfoma de Burkitt
Linfoma B inclasificable
Neoplasias de células T y de células natural killer (NK)
Neoplasias de precursores de células T
Leucemia/linfoma linfoblástico T
Neoplasias de células T periféricas y células NK
Leucemia prolinfocítica T
Leucemia T de linfocitos grandes granulares
Síndrome linfoproliferativo T EBV+ de la infancia
Linfoma tipo Hidroa Vacciniforme
Leucemia agresiva de células NK
Leucemia/linfoma T del adulto
Linfoma NK/T extraganglionar de tipo nasal
Linfoma T asociado a enteropatía
Linfoma T hepatoesplénico
Linfoma T paniculítico subcutáneo
Micosis fungoides/síndrome de Sézary
Síndrome linfoproliferativo T CD30 cutáneo primario
Linfoma cutáneo primario T gamma-delta
Linfoma T periférico
Linfoma angioinmunoblástico T
Linfoma de células grandes anaplásico ALK positivo
Linfoma de Hodgkin
En cursiva se señalan las entidades más frecuentes.
58
L
os LNH tienen una tasa de incidencia anual de
9 casos por 100.000 habitantes en nuestro medio
y representan aproximadamente el 3-5% de las
muertes por cáncer en los países desarrollados. Constituyen un grupo heterogéneo de neoplasias linfoides
con diferente histología, inmunofenotipo, alteraciones
genéticas y moleculares, que condicionan una distinta
conducta clínica y evolutiva.
Uno de los avances más importantes en el manejo clínico de los pacientes con LNH durante la última década
ha sido el desarrollo de nuevos sistemas de clasificación.
La clasificación de la Organización Mundial de la Salud
(OMS), modificación de la clasificación REAL, se ha consolidado como la clasificación de consenso para la categorización de los linfomas, y su aceptación ha abarcado
a todos los grupos de profesionales implicados en el tratamiento de estas neoplasias. El importante avance de
estas nuevas clasificaciones radica en que contemplan la
descripción de las entidades clinicopatológicas mediante histología, inmunohistoquímica, citogenética, biología
molecular y características clínicas (tabla 1).
Diagnóstico de los linfomas
no hodgkinianos
Debido a que la mayoría de los pacientes con LNH se
presentan con poliadenopatías, la exéresis ganglionar
siempre es preferible, porque posibilita la realización
de los imprescindibles estudios de morfología e inmunohistoquímica y, en muchos casos, la aplicación adicional de técnicas complementarias de citogenética y
de biología molecular. La discusión del diagnóstico con
el patólogo y otros especialistas implicados (citología
hematológica, inmunofenotipo, citogenética, biología
molecular, etc.) es imprescindible, y su integración se
contempla actualmente en la clasificación de la OMS.
Las técnicas de inmunohistoquímica detectan antígenos de la superficie celular o intracitoplasmáticos que
informan del origen inmunológico del linfoma (B, T, NK)
y de su fase evolutiva. También ayudan a evidenciar
la disposición arquitectónica y topográfica ganglionar
del tumor, así como de la expresión de determinadas
proteínas que definen entidades concretas y del grado de proliferación celular (p. ej., Ki67), así como de
oncogenes con significado pronóstico (p53, c-myc). El
análisis citogenético y de biología molecular también
es de gran utilidad diagnóstica al poder correlacionar
alteraciones cromosómicas o moleculares específicas
con entidades clinicopatológicas y, además, permite
identificar alteraciones que tienen impacto evolutivo.
Estudio de extensión
El sistema de estadificación clinicopatológico de Ann Arbor,
diseñado en 1971 para su utilización en el LNH, y modificado
febrero 2010 | www.jano.es
05-prob0027hodgkinianos.indd 58
03/02/2010 12:53:23
problema clínico
Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos
B. Sánchez González y A. Salar Silvestre
Tabla 2
Estadios de Ann Arbor
Estadio I
Afectación de una única región ganglionar o una
única estructura linfoide (bazo, timo, anillo de
Waldeyer) (I) o de una única y limitada localización
extralinfática (IE)
Estadio II
Afectación de 2 o más regiones ganglionares en el
mismo lado del diafragma (II) o afectación limitada
y por contigüidad (a partir de una zona ganglionar
afectada) de una localización extralinfática y de una
o más regiones ganglionares en el mismo lado del
diafragma (IIE)
Estadio III
Afectación de regiones linfáticas a ambos lados
del diafragma (III), que pueden ir acompañadas de
afectación extralinfática localizada (IIIE)
Estadio IV
Afectación diseminada de uno o más órganos
extralinfáticos, asociada o no con enfermedad
en ganglios linfáticos
Criterio de masa voluminosa (bulky): añadir la letra X
Síntomas: A
: asintomático
B: fiebre, sudoración nocturna,
pérdida de peso superior al 10% del
peso corporal en los 6 meses previos
en 1989 en la Conferencia de Costwold (tabla 2), todavía
se sigue utilizando como sistema para determinar la extensión de los LNH.
En la tabla 3 se detallan las exploraciones complementarias que en el estudio inicial de un LNH aportan
información de la extensión, del pronóstico y también
parámetros mensurables susceptibles de la revaluación
en un momento determinado y que permitirán determinar el tipo de respuesta logrado.
Factores pronósticos
El conocimiento de los factores pronósticos en los pacientes con LNH es muy importante, ya que de esta
manera se puede realizar un tratamiento cada vez más
individualizado. Las características recomendables para
un índice pronóstico deben ser su facilidad de manejo y que sea muy reproducible. El IPI es el índice que
identifica los factores pronósticos que predicen la supervivencia tras el tratamiento con quimioterapia que
se utiliza tanto en los linfomas agresivos como en los
indolentes (tabla 4).
Para los linfomas foliculares (LF) se ha diseñado el Follicular Lymphoma International Prognostic Index (FLIPI)
(tabla 5) y también se han diseñado otros índices pronósticos específicos para linfomas del manto y linfomas
de fenotipo T. En la última década, estamos asistiendo
Tabla 3
Exploraciones indispensables
para el estudio de extensión
del linfoma no hodgkiniano
Historia clínica
Valoración de los síntomas B
Síntomas de afectación extraganglionar
Duración y ritmo de crecimiento de las adenopatías
Antecedentes de inmunodeficiencias
Comorbilidades
Exposición a tóxicos
Antecedentes familiares de enfermedades
hematológicas
Exploración física
Estado general (ECOG)
Exploración de todos los territorios ganglionares
Exploración de orofaringe
Exploración de la piel
Valoración de visceromegalias y masas
Estudios de laboratorio
Hemograma completo con morfología de sangre
periférica
VSG, LDH, β2 microglobulina
Serología de VHC, VHB y VIH
Función renal y hepática
Proteinograma
Técnicas de diagnóstico por la imagen
Radiografía de tórax posteroanterior y lateral
TC cervical, torácica, abdominal y pélvica
Gammagrafía con galio 67 o PET, si masa
voluminosa
Biopsia de médula ósea
Estudios adicionales opcionales dependiendo
del paciente y del tipo de linfoma no hodgkiniano
LDH: lactato deshidrogenasa; PET: tomografía por emisión
de positrones; TC: tomografía computarizada; VHB: virus de
la hepatitis B; VHC: virus de la hepatitis C; VIH: virus de la
inmunodeficiencia humana; VSG: velocidad de sedimentación
globular.
a la identificación de gran número de factores genéticos que se relacionan con el impacto pronóstico de los
linfomas (p53, etc.).
Tratamiento de los
linfomas no hodgkinianos
Con los conocimientos actuales, cada vez es más compleja la elección del tratamiento más adecuado pero,
gracias a ello, la supervivencia en muchos de los pacientes diagnosticados de linfoma en la última década ha
mejorado significativamente. El tratamiento de los LNH
es diferente según sea linfoma indolente o linfoma agresivo y si es estadio localizado (estadio I y II) o estadio
avanzado (III-IV). Además, describiremos los tratamientos de primera línea y los tratamientos en recaída, resistencia o progresión (tratamientos de segunda línea), así
www.jano.es | febrero 2010
05-prob0027hodgkinianos.indd 59
59
03/02/2010 12:53:23
problema clínico
Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos
B. Sánchez González y A. Salar Silvestre
Tabla 4
Grupo de
riesgo
Índice pronóstico internacional
(IPI)
Número de
variables
RC
(%)
Supervivencia
a los 5 años
(%)
0,1
87
73
2
67
51
3
55
43
4,5
44
26
Bajo
Bajointermedio
Altointermedio
Alto
Variables adversas
Edad > 60 años
Estadio Ann Arbor III/IV
ECOG ≥ 2
Número de localizaciones extraganglionares ≥ 2
LDH > normal
LDH: lactato deshidrogenasa; RC: respuesta completa.
como los nuevos tratamientos. En la tabla 6 se resumen
los tratamientos quimioterápicos más utilizados.
Tratamiento de los linfomas indolentes
Según la clasificación de la OMS, se consideran linfomas indolentes al linfoma folicular (15-22% del total
de LNH), el linfoma de linfocitos pequeños/leucemia
linfática crónica B (6-7%), el linfoma linfoplasmocítico
(2-6%), el linfoma de la zona marginal ganglionar (1-2%)
y los linfomas MALT (6-10%).
Tabla 5
Tratamiento del linfoma folicular
Estadios localizados: el primer aspecto que se debe considerar en el tratamiento de los estadios I y II de los
linfomas indolentes es precisamente su infrecuente
presentación clínica localizada (10-15% de los linfomas
foliculares). La radioterapia (RT) es un tratamiento potencialmente curativo para algunos pacientes con LNH
indolente, incluidos los linfomas foliculares.
Estadios avanzados: en el momento actual ningún tratamiento convencional, excepto el trasplante alogénico
de médula ósea, parece capaz de curar a estos pacientes, por ello la indicación fundamental del tratamiento
consiste en aliviar la sintomatología.
Debido a que no existe un tratamiento muy superior sobre los demás, las diferentes estrategias terapéuticas oscilan desde la abstención hasta la quimioterapia intensiva.
Por tanto, en el tratamiento del linfoma folicular se debe
tener en cuenta: a) el prolongado curso clínico de la enfermedad se caracteriza por múltiples remisiones y recaídas;
b) la enfermedad en estadios avanzados es probablemente incurable y la mayoría de los pacientes mueren por linfoma; c) debe descartarse siempre en la recaída la transformación histológica, y d) la intensidad del tratamiento de
rescate debe ajustarse a las perspectivas de vida del paciente. Opciones de tratamiento en estadios avanzados:
Tratamiento diferido
El tratamiento diferido es una opción válida en pacientes muy seleccionados (edad avanzada, asintomático),
si se sigue una cuidadosa vigilancia clínica.
Quimioterapia
− La monoquimioterapia con agentes alquilantes como
clorambucilo o ciclofosfamida consigue hasta un 50-
Índice pronóstico internacional para linfomas foliculares (FLIPI)
Grupo
de riesgo
Número de
variables
Supervivencia a los
5 años (%)
Supervivencia a los
10 años (%)
0,1
91
71
2
78
51
≥3
53
36
Bajo
Intermedio
Alto
Variables adversas
Edad ≥ 60 años
Estadio Ann Arbor III/IV
Hemoglobina ≤ 120 g/l
Número de áreas ganglionares ≥ 5
LDH > normal
LDH: lactato deshidrogenasa.
60
febrero 2010 | www.jano.es
05-prob0027hodgkinianos.indd 60
03/02/2010 12:53:23
problema clínico
Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos
B. Sánchez González y A. Salar Silvestre
Tabla 6
Esquemas quimioterápicos más frecuentes
CHOP
FCM
CVP
ESHAP
DHAP
Hyper-CVAD
Ciclofosfamida
Fludarabina
Ciclofosfamida
Etopósido
Cisplatino
Ciclo 1
Adriamicina
Ciclofosfamida
Vincristina
Cisplatino
Ara-C
Ciclofosfamida
Vincristina
Mitoxantrona
Prednisona
Prednisona
Dexametasona
Adriamicina
Prednisona
Ara-C
Vincristina
Prednisona
Ciclo 2
Metotrexato
Ara-C
Ara-C: arabinósido de citosina. En todos los esquemas terapéuticos el prefijo R- delante del nombre significa que se añade rituximab.
79% de respuestas con buena tolerancia. La duración
de la respuesta se sitúa entre los 18 y 24 meses.
− L a poliquimioterapia es el tratamiento de elección en
pacientes con gran carga tumoral, síntomas B, crecimiento ganglionar rápido o cuando se necesita una rápida respuesta. Consigue una mayor tasa de respuestas
(54-88%) con un 64% de respuestas completas (RC) con
una superior duración de la respuesta, pero sin prolongación de la supervivencia. La combinación de CVP,
CHOP o FCM son los tratamientos más utilizados.
Anticuerpos monoclonales
La introducción de anticuerpos monoclonales ha significado uno de los avances más importantes en el tratamiento de los LNH. El anticuerpo monoclonal desarrollado con más éxito hasta la fecha es el anticuerpo
monoclonal humanizado frente al antígeno CD20, denominado rituximab. El antígeno CD20 es una excelente diana, ya que se encuentra expresado en más del
95% de los LNH de células B. La combinación con quimioterapia en primera línea, tanto CVP como CHOP, ha
demostrado en varios ensayos multicéntricos aumentar
de manera significativa el porcentaje de respuestas, la
supervivencia global y el tiempo para el fallo del tratamiento. Recientemente, ibritumomab (anticuerpo
anti-CD20 unido a Ytrio) ha demostrado mejorar las
respuestas y prolongar la duración de las mismas tras
la quimioterapia por lo que recientemente se ha autorizado su uso en primera línea.
Trasplante de progenitores hematopoyéticos
− Autotrasplante: varios estudios han analizado el papel
del autotrasplante en el tratamiento de primera línea
del linfoma folicular, utilizando diferentes combinaciones de quimioterapia o quimiorradioterapia. Con este
procedimiento se consigue una elevada tasa de remisiones completas junto con la prolongación de la supervivencia libre de progresión, pero no se obtiene beneficio
significativo en cuanto a supervivencia global. Además,
recientemente, se ha observado que el empleo de rituximab con CHOP podría ofrecer el mismo beneficio
que el trasplante autólogo, por lo que no se considera
en general un tratamiento de primera línea.
−T
rasplante alogénico: es un tratamiento potencialmente
curativo en pacientes con linfoma folicular. Su principal
problema es la gran morbilidad y mortalidad asociada,
por lo que actualmente no es una opción estándar que
se considere en el tratamiento de primera línea, incluso
aunque se utilicen regímenes de intensidad reducida
(minialotrasplantes).
Tratamiento de otros linfomas indolentes
− Linfoma de linfocitos pequeños tipo leucemia linfática
crónica y linfoma linfoplasmocítico: en el tratamiento
de estas 2 entidades se siguen, en general, las mismas
estrategias que en los linfomas foliculares, aunque las
tasas de remisiones son menores.
− Linfoma esplénico de la zona marginal tiene un curso clínico indolente: el tratamiento debe realizarse
cuando haya síntomas sistémicos, citopenias o gran
esplenomegalia, y la esplenectomía es la primera opción terapéutica. Si el linfoma progresa a pesar de la
esplenectomía, los alquilantes o la fludarabina pueden
controlar el curso de la enfermedad, así como los anticuerpos monoclonales anti-CD20. En casos en que se
asocie el linfoma a la infección por el virus de la hepatitis C, se han comunicado varios casos de regresión
del linfoma con el tratamiento frente al virus (interferón
alfa con o sin ribavirina).
www.jano.es | febrero 2010
05-prob0027hodgkinianos.indd 61
61
03/02/2010 12:53:23
problema clínico
Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos
B. Sánchez González y A. Salar Silvestre
Los linfomas de tipo MALT (tejido linfoide asociado a
mucosas) con origen extraganglionar tienen un manejo
específico en función de la localización del tejido en el
que se originan y de su asociación a factores etiopatológicos específicos. Por ejemplo, los linfomas MALT
de origen gástrico representan aproximadamente la mitad de los linfomas MALT y se asocian en el 90% de los
casos a infección por Helicobacter pylori. El tratamiento erradicador frente a H. pylori cura el 75% de estos
linfomas. En situaciones de resistencia al tratamiento
erradicador o de enfermedad avanzada el tratamiento es
similar al de otros linfomas indolentes, e incluye tratamiento con radioterapia, quimioterapia o anticuerpos
monoclonales anti-CD20, solos o en combinación, pero
no hay guías consensuadas en cuanto a los regímenes
que se deben utilizar.
Tratamiento de las recaídas
Nos centraremos en el linfoma folicular. Como se ha
comentado previamente, los linfomas foliculares se caracterizan por un curso clínico con múltiples recaídas y
remisiones, éstas cada vez de menor duración. Siempre
que se produzca una recaída debería practicarse una
nueva biopsia para descartar la posibilidad de una transformación histológica a un linfoma de células grandes. La
transformación histológica determina generalmente una
evolución desfavorable pese a la utilización de tratamientos agresivos. En esta situación, el trasplante autólogo
es la posibilidad terapéutica más razonable porque consigue supervivencias globales del 45-70% a los 5 años.
Por desgracia, esta opción está indicada en pacientes
seleccionados. El resto de los pacientes no candidatos a
trasplante deberían entrar en ensayos clínicos.
En el grupo de pacientes en que la recaída continúa siendo indolente, las opciones son varias y deben
adaptarse a la circunstancia clínica individual, a la edad
del paciente y a la presencia de factores pronósticos.
Además, la duración de la primera respuesta tiene un
valor pronóstico elevado. Las combinaciones clásicas
de poliquimioterapia (DHAP, ESHAP) consiguen hasta
el 50-69% de respuestas globales, con 35-48% de RC
y una mediana de supervivencia de 24 meses. Además
la utilización de fludarabina en monoterapia o en combinación (FC y FCM) ha demostrado ser una buena opción terapéutica.
La combinación de rituximab asociado a cualquier
poliquimioterapia de rescate consigue mayores tasas
de respuestas y la administración de rituximab de mantenimiento respecto a la observación proporciona una
mayor duración de las respuestas, mayor supervivencia
libre de progresión y mayor supervivencia global. El tratamiento autólogo en los linfomas foliculares en recaída
ha sido un tema de controversia, y más aún tras la introducción del rituximab.
El trasplante alogénico es un procedimiento potencialmente curativo, como hemos comentado pre-
62
viamente, pero con una mortalidad elevada. Por este
motivo, el trasplante alogénico con regímenes de intensidad reducida (minialotrasplante), que disminuyen
la mortalidad relacionada con el procedimiento, es una
estrategia adecuada en pacientes seleccionados. Recientemente, la utilización de anticuerpos monoclonales anti-CD20 unidos a radionúclidos (ibritumomab) en
linfoma folicular en recaída ha demostrado muy buenos
resultados, por lo que también es una estrategia terapéutica razonable en estos casos.
Tratamiento de los linfomas agresivos
Los linfomas clínicamente agresivos comprenden el
40-50% del total de LNH y, según la clasificación REAL/
OMS, están representados en su gran mayoría por los
linfomas de células grandes B, y en menor proporción
por los linfomas T periféricos. El linfoma del manto,
aunque clásicamente se incluye en el grupo de linfomas indolentes, tiene un comportamiento agresivo, por
lo que creemos más oportuno su descripción en esta
sección.
Tratamiento de los linfomas difusos
de células grandes B
Constituyen el grupo más frecuente en nuestro medio,
agrupan hasta casi un tercio de los LNH.
Estadios localizados. El 30% de los pacientes con
linfomas difusos de células grandes B se presenta en
estadios I y II. El tratamiento quimioterápico combinado tipo CHOP asociado a rituximab es el tratamiento
estándar de los LNH agresivos, asociado o no a radioterapia local.
Estadios avanzados. El tratamiento CHOP ha sido desde 1976 el tratamiento estándar de los LNH agresivos y
ningún otro esquema quimioterápico ha mejorado los
resultados alcanzados con CHOP. En la última década
se han realizado fundamentalmente 4 estrategias con la
intención de mejorar la supervivencia:
− Aumentar la intensidad de dosis (esquemas tipo megaCHOP). Los esquemas tipo mega-CHOP, pese a obtener tasas de respuestas completas elevadas, no se han
traducido en un aumento de la supervivencia.
− Aumentar la intensidad y densidad de dosis (esquemas
tipo EPOCH o CHOP14). El incremento de intensidad y
densidad de dosis con esquemas tipo EPOCH (CHOEP)
o CHOP cada 14 días ha demostrado aumentar la tasa
de remisiones en pacientes determinados (edad avanzada, jóvenes con IPI bajo/intermedio).
− Combinación de quimioterapia con anticuerpos monoclonales anti-CD20 (rituximab). La adición de rituximab
al esquema terapéutico CHOP (R-CHOP) ha sido, nuevamente, el avance más importante en la mejora de los
febrero 2010 | www.jano.es
05-prob0027hodgkinianos.indd 62
03/02/2010 12:53:23
problema clínico
Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos
B. Sánchez González y A. Salar Silvestre
resultados alcanzados con la poliquimioterapia en la
última década, aumentando la supervivencia global en
todas las edades sin aumento significativo de la toxicidad.
−A
utotrasplante de médula ósea. El trasplante autólogo en primera línea no puede ser considerado un
procedimiento estándar en el LNH agresivo, aunque
algunos pacientes con factores pronósticos adversos,
y si alcanzan remisión completa tras la quimioterapia,
podrían beneficiarse de esta estrategia, por lo tanto,
la actitud más recomendable en estos pacientes es
incluirlos en ensayos clínicos prospectivos.
Tratamiento del linfoma del manto
El linfoma del manto (LM), aunque por su histología y
características clínicas iniciales se incluye en el grupo de
linfomas indolentes, es probablemente el LNH de células B más resistente al tratamiento. Los esquemas quimioterápicos con o sin antraciclinas (COP, CHOP) consiguen menos del 50% de RC, independientemente del
tratamiento utilizado, la mediana de supervivencia es de
unos 3 años. El régimen de primera línea Hyper-CVAD y
dosis elevadas de metotrexato y citarabina seguido de
trasplante autólogo ha conseguido resultados muy prometedores, con una supervivencia global del 72% a los
3 años. Nuevamente la adición de rituximab a cualquier
quimioterapia utilizada ha obtenido unos resultados muy
esperanzadores, aumentando tanto el número de respuestas completas como la supervivencia global.
Tratamiento de los linfomas T
Las neoplasias linfoides de célula T son un grupo heterogéneo de entidades malignas poco frecuentes en los
países occidentales. Dentro de los linfomas T periféricos, la clasificación REAL/OMS reconoce varios subtipos con entidad histológica clínica distinta. En general,
presentan un comportamiento clínicamente agresivo y
tienen peor respuesta al tratamiento y menor supervivencia que los linfomas con origen en células B. El abordaje terapéutico de estos linfomas no está bien definido en la actualidad, y los resultados con diferentes
regímenes de quimioterapia con o sin adriamicina son
poco satisfactorios, por lo que los pacientes deberían
incluirse en ensayos clínicos. Los linfomas anaplásicos
T con positividad para ALK son una excepción, ya que
tienen una mejor tasa de remisiones y curaciones.
Tratamiento del linfoma de Burkitt
El linfoma Burkitt representa el 1-2% de todos los LNH del
adulto. También aparece con mayor frecuencia en pacientes con inmunodeficiencias, incluida la infección por virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH). Las formas endémicas (africanas) se relacionan con el virus de Epstein-Barr
(VEB) en el 95% de los casos. Las formas esporádicas son
las observadas en Europa y Estados Unidos.
La literatura médica sobre el tratamiento del linfoma Burkitt en adultos es escasa. Se utilizan dosis incrementadas
de citostáticos (que incluyen ciclofosfamida, metotrexato,
citarabina, etc.) o en intervalos acortados entre ciclos, con
la intención de sobrepasar la resistencia a los fármacos y
maximizar la eficacia de la quimioterapia. La profilaxis del
sistema nervioso central (SNC) con tratamiento intratecal
es obligada. Todos los regímenes publicados siguen estrategias similares. En general, consiguen muy buenas tasas
de RC que oscilan entre el 75 y el 100%, y la supervivencia
global es del 50-70% a largo plazo. Sin embargo, si existe infiltración de médula ósea o del SNC al diagnóstico la
supervivencia baja al 0-30% a largo plazo. Parece que la
adición de rituximab a estas quimioterapias puede aumentar la tasa de RC. En general, todos los pacientes que no
alcanzan la RC con estos regímenes intensivos tienen un
pronóstico infausto. Actualmente, el trasplante en primera
remisión completa no aporta beneficio en términos de supervivencia global.
Tratamiento del linfoma linfoblástico
El linfoma linfoblástico (LL) constituye el 2-4% de los
LNH del adulto. Al igual que el linfoma de Burkitt, su
agresividad clínica exige un tratamiento especialmente
intensivo. Arbitrariamente, se separa el LL de la leucemia aguda linfoblástica, según el porcentaje de linfoblastos en la médula ósea. Los regímenes más intensivos, semejantes a los de la leucemia aguda, obtienen
unas RC en torno al 90% con una supervivencia libre de
progresión del 62%. De igual forma al linfoma Burkitt,
no se han obtenido beneficios con el trasplante autólogo en la primera remisión completa.
Tratamiento de las recaídas
El 15-50% de los pacientes con linfoma agresivo sufren
una recaída después de haber conseguido una RC. El
período transcurrido hasta la recaída y el IPI en el momento de esta pueden ser útiles para la predicción de la
supervivencia. La supervivencia a largo plazo con estos
regímenes es inferior al 10-15%. Actualmente, la adición
de rituximab a los tratamientos de rescate aumenta la
tasa de respuestas, sin aumentar la toxicidad, pero se
desconoce el impacto en la supervivencia.
El procedimiento potencialmente curativo en la recaída
de un linfoma agresivo es el trasplante. El autotrasplante precedido de un tratamiento de rescate tipo DHAP o
ESHAP ha demostrado aumentar la supervivencia libre
de enfermedad y la global con respecto a utilización de
quimioterapia sola. Cuando un paciente recae tras un
autotrasplante, el pronóstico es infausto, y son pocas las
opciones terapéuticas potencialmente curativas. La realización de un trasplante alogénico puede proporcionar
el control de la enfermedad durante un tiempo, pero las
posibilidades de supervivencia a los 5 años son bajas,
y además es una posibilidad terapéutica limitada a pawww.jano.es | febrero 2010
05-prob0027hodgkinianos.indd 63
63
03/02/2010 12:53:23
problema clínico
Manejo actual de los linfomas no hodgkinianos
B. Sánchez González y A. Salar Silvestre
cientes seleccionados. Por tanto, para los pacientes en
recaída tras autotrasplante, el ensayo clínico es la mejor
opción terapéutica.
Nuevos tratamientos
Lenalidomida
Es un análogo de la talidomida, con actividad inmunomoduladora y antiangiogénica, y que, a diferencia de
talidomida, carece de toxicidad neuropática. Se trata de
un nuevo fármaco con buenas expectativas para el tratamiento de las recaídas de los LNH recaídos o resistentes
a tratamientos poliquimioterápicos convencionales. Estudios realizados con lenalidomida en monoterapia en
pacientes con LNH, tanto linfomas agresivos como linfomas indolentes, por recaída o resistentes han conseguido hasta un 35% de respuestas con poca toxicidad.
Actualmente, se están investigando diferentes combinaciones con hipotético efecto sinérgico con lenalidomida,
por ejemplo con otros quimioterápicos o con rituximab.
Bortezomib
Es un agente inhibidor del proteosoma ampliamente
utilizado en el tratamiento del mieloma múltiple. En la
actualidad se está investigando su uso en los linfomas.
Su utilización en monoterapia, en ensayos clínicos, ha
obtenido resultados esperanzadores con una tasa de
respuestas en torno al 45% en linfomas del manto, por
lo que su utilización en combinación con otros agentes
quimioterápicos está en estudio.
Bendamustina
Es un híbrido entre un agente alquilante y un análogo
de las purinas. Ha demostrado ser eficaz en pacientes
con linfoma folicular resistente o en recaída, incluso en
pacientes que hayan utilizado análogos de las purinas,
con muy poca toxicidad. Se está estudiando su efectividad en otro tipo de linfomas y su actividad sinérgica
con otros quimioterápicos. Resultados preliminares
han documentado unas tasas de respuestas completas
similares a CHOP y con un mejor perfil de toxicidad
en el tratamiento de primera línea del linfoma folicular, de otros linfomas indolentes y de los linfomas del
manto.
Gemcitabina
Es un fármaco muy utilizado en diferentes tumores sólidos. La combinación de gemcitabina con oxaliplatino ha
demostrado en diferentes ensayos clínicos tener actividad
en pacientes con linfoma recaídos o resistentes, y llegan a
alcanzar alrededor de un 70% de respuestas globales.
64
Inhibidores de la desacetilasa de histonas
Estos fármacos están demostrando actividad tanto
en leucemias agudas como en linfomas. El vorinostat
(SAHA) ha demostrado su efectividad en LNH T cutáneos con buena tolerancia. Actualmente, se está investigando la actividad de otros agentes inhibidores de la
desacetilasa de histona en diferentes tipos de linfoma.
Vacunas antiidiotipo
La obtención de vacunas desarrolladas a partir de antígenos específicos del tumor y, posteriormente, crear inmunización del paciente frente al tumor está siendo estudiado
en la actualidad.
Inhibidores del mTOR
Son agentes con actividad inhibitoria de diferentes quinasas que están demostrando in vitro y en ensayos fase
I/II actividad antilinfomatosa.
Otros anticuerpos monoclonales
El anticuerpo antiCD80 (galiximab) ha demostrado, en
diferentes ensayos clínicos, cierta actividad en LNH.
Además, actualmente hay múltiples anticuerpos frente
a varias dianas linfoides en fase de investigación preclínica y también de desarrollo clínico.
J
Bibliografía recomendada
Armitage JO. How I treat patients with diffuse large B-cell lymphoma.
Blood. 2007;110:29-36.
Friedberg JW. Treatment of follicular non-hodgkiniano´s lymphoma: the
old and the new. Semin Hematol. 2008;45:2-6.
Friedberg JW, Cohen P, Chen L, et al. Bendamustine
in patients with rituximab-refractory indolent
and transformed non-hodgkiniano’s lymphoma: results from a phase II
multicenter, single-agent study. J Clin Oncol. 2008;26:204-10.
Mendler JH, Kelly J, Voci S, et al. Bortezomib and gemcitabine in relapsed
or refractory hodgkiniano’s lymphoma. Ann Oncol. 2008;19:1759-64.
Salar A, Fernández de Sevilla A, Romagosa V, et al. Distribution and
incidence rates of lymphoid neoplasms according to the REAL classification
in a single institution. A prospective study of 940 cases. Eur J Haematol.
1997;59:231-7.
Schaefer-Cutillo J, Friedberg JW. Non-myeloablative
radioimmunotherapy for non-hodgkiniano’s lymphoma. Semin Hematol.
2008;45:110-7.
Wiernik PH, Lossos IS, Tuscano JM, et al. Lenalidomide monotherapy
in relapsed or refractory aggressive non-hodgkiniano’s lymphoma. J Clin
Oncol. 2008;26:4952-7.
World Health Organization classification of tumours: pathology and
genetics of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues. Lyon: IARC
Press; 2008.
febrero 2010 | www.jano.es
05-prob0027hodgkinianos.indd 64
03/02/2010 12:53:24