Download Agentes quimioterapéuticos antiinfecciosos y antibióticos

Survey
yes no Was this document useful for you?
   Thank you for your participation!

* Your assessment is very important for improving the work of artificial intelligence, which forms the content of this project

Transcript
Agentes quimioterapéuticos
antiinfecciosos y antibióticos
B. Joseph Guglielmo, PharmD
e1
PENICILINAS
Las penicilinas comparten un núcleo químico común (ácido 6-aminopenicilánico) que contiene un anillo
lactámico β esencial para su actividad biológica.
Acción antimicrobiana y resistencia
El paso inicial en la acción de la penicilina es la unión del fármaco con las proteínas de los receptores de
unión de la penicilina. Las proteínas de diferentes microorganismos varían en el número y la afinidad por un
fármaco dado. Después que las penicilinas se unen a los receptores, la síntesis de peptidoglucano se inhibe
debido al bloqueo de la transpeptidación. La acción bactericida final es la eliminación de un inhibidor de las
enzimas autolíticas de la pared celular que activa las enzimas y acaba en la lisis celular. Los microorganismos
que producen lactamasas β (penicilinasas) son resistentes a algunas penicilinas porque el anillo lactámico β
está roto y el fármaco se inactiva. Sólo los microorganismos que sintetizan peptidoglucano (en el proceso de
la multiplicación) de forma activa son susceptibles a los antibióticos lactámicos β. Los microorganismos que
no se multiplican o aquellos que carecen de paredes celulares no son susceptibles.
La resistencia microbiana a las penicilinas se debe a cuatro factores: 1) La producción de lactamasas β,
por ejemplo, por estafilococos, gonococos, especies de Haemophilus y microorganismos coliformes,
incluidas las bacterias productoras de lactamasas β de espectro extendido; 2) la falta de proteínas de
unión de la penicilina o la disminución de la afinidad de la proteína de unión de la penicilina de los receptores
de antibióticos lactámicos β (p. ej., neumococos resistentes, estafilococos resistentes a la meticilina,
enterococos) o impermeabilidad de la envoltura celular; 3) fracaso de la activación de las enzimas
autolíticas en la pared celular —”tolerancia”, por ejemplo, en los estafilococos, estreptococos del grupo B—,
y 4) formas (L) con pared celular deficiente o micoplasmas que no sintetizan peptidoglucanos.
1. Penicilinas naturales
Las penicilinas naturales incluyen la penicilina G para administración parenteral (penicilina G cristalina acuosa
o benzatínica) o para administración oral (penicilina G y fenoximetilpenicilina [penicilina V]). Son más activas
contra microorganismos grampositivos y son susceptibles a la hidrólisis por lactamasas β. Se utilizan: 1) para
las infecciones causadas por neumococos susceptibles y moderadamente susceptibles, según el lugar de la
infección; 2) otros estreptococos (incluidos estreptococos anaerobios); 3) meningococos; 4) estafilococos
que no produzcan lactamasas β; 5) Treponema pallidum y otras espiroquetas; 6) Propionibacterium acnes
y otros bacilos grampositivos anaerobios; 7) clostridios que no son difficile, y 8) actinomices. Véase
cuadro 30-4.
Farmacocinética y administración
La penicilina tiene una amplia distribución extracelular después de la administración parenteral. Los niveles
más bajos se verifican en el ojo, próstata y sistema nervioso central. Sin embargo, con la inflamación de las
meninges y la dosificación apropiada, tiene lugar la penetración adecuada en el líquido cefalorraquídeo.
Debido a que la penicilina benzatínica permite la liberación prolongada de la penicilina, se consiguen niveles
continuos en sangre y tejidos, lo que permite el tratamiento de la sífilis.
La fenoximetilpenicilina (penicilina V) es la penicilina oral de elección por su mayor biodisponibilidad. La
penicilina se elimina sobre todo por el riñón por filtración glomerular y secreción tubular activa.
Usos clínicos
La mayoría de las infecciones por microorganismos sensibles responde a la penicilina G acuosa en dosis
diarias de uno a dos millones de unidades administradas por vía intravenosa cada cuatro a seis horas. Para
las infecciones que amenazan la vida (meningitis, endocarditis), se requieren dosis más elevadas (3-4
millones de unidades por vía intravenosa cada cuatro horas).
La penicilina V es el fármaco de elección en el tratamiento de la faringitis estreptocócica y la celulitis. La sífilis
requiere inyecciones semanales de penicilina benzatínica, 2.4 millones de unidades por vía intramuscular
durante una a tres semanas, según la etapa de la enfermedad (véase cuadro 30-6).
2. Penicilinas de amplio espectro
El grupo de penicilinas de amplio espectro incluye a las aminopenicilinas: la ampicilina, amoxicilina y
piperacilina ureidopenicilina (sólo disponible en combinación con el inhibidor de la lactamasa β tazobactam).
Estos fármacos son susceptibles a la destrucción por las lactamasas β estafilocócicas (y otras). Este grupo
de penicilinas es similar a las penicilinas naturales en su actividad contra las bacterias grampositivas; sin
embargo, estos agentes ofrecen una cobertura gramnegativa aerobia modesta.
Actividad antimicrobiana
La ampicilina y la amoxicilina son activas contra la mayoría de las cepas de Proteus mirabilis, Listeria y cepas
de Haemophilus influenzae no productoras de lactamasas β, pero son inactivas contra la mayoría de los
agentes patógenos gramnegativos. Ambos fármacos son eficaces contra el neumococo sensible a la penicilina
y contra Enterococcus faecalis; sin embargo, han surgido E. faecalis resistentes a la ampicilina. Es probable
que Enterococcus faecium sea resistente a la ampicilina y la piperacilina.
La ticarcilina y la piperacilina ya no se comercializan. Sin embargo, al tener en cuenta que la piperacilinatazobactam y la ticarcilina-clavulanato están disponibles en el mercado, es importante conocer el espectro de
actividad de la piperacilina y la ticarcilina.
La piperacilina es activa contra Pseudomonas aeruginosa y Klebsiella. Similar a la ampicilina, la piperacilina
es activa contra E. faecalis y neumococos. Las penicilinas de amplio espectro inhiben a numerosos anaerobios,
pero no a todos. La ampicilina y la amoxicilina no son activas frente a cepas productoras de lactamasas β de
Bacteroides fragilis, en contraste con la piperacilina, que es activa frente a muchas de estas cepas.
Farmacocinética y administración
La ampicilina se puede administrar por vía oral o parenteral. La amoxicilina es preferible a la ampicilina en
el tratamiento oral de la infección debido a su biodisponibilidad oral mejorada y frecuencia de dosificación
menos seguida. Una tableta de amoxicilina de liberación prolongada está aprobada para su uso una vez al día
para la faringitis estreptocócica en niños <12 años.
La piperacilina (en combinación con tazobactam) se administra por vía intravenosa y se requiere el aumento
de las dosis (200-300 mg/kg/día) para el tratamiento de las infecciones por P. aeruginosa.
Véase cuadro e30-2 para un resumen de los ajustes de dosis que se requieren en la enfermedad
renal.
Usos clínicos
La amoxicilina se administra por vía oral para infecciones menores, como la sinusitis aguda o la otitis
media aguda. La ampicilina se administra por vía intravenosa para la neumonía, meningitis, bacteriemia o
endocarditis.
La amoxicilina también se utiliza como profilaxis de la endocarditis. Debido a los niveles séricos y en las
secreciones respiratorias más altos de la amoxicilina en comparación con la penicilina, este agente es
eficaz en el tratamiento de neumococos susceptibles y moderadamente susceptibles a la penicilina. En
general, si los niveles de amoxicilina permanecen por encima de la concentración inhibitoria mínima (MIC)
de neumococos con sensibilidad intermedia durante más de 40% del intervalo de dosificación (que se
puede lograr con una dosis de 40 mg/kg/día en adultos), las tasas de curación bacteriológica son óptimas.
Se ha encontrado que un curso ambulatorio de tres días de amoxicilina, 80-90 mg/kg/día en dos dosis, es
equivalente a uno con antibacterianos parenterales en el tratamiento de pacientes ambulatorios tratados por
neumonía adquirida en la comunidad.
3. Penicilinas combinadas con inhibidores de la lactamasa β
La adición de inhibidores de la lactamasa β (ácido clavulánico, sulbactam, tazobactam) evita la inactivación
del componente penicilínico por algunas, pero no todas, las lactamasas β bacterianas. Los productos
comercializados incluyen 250 mg, 500 mg u 875 mg de amoxicilina más 125 mg de ácido clavulánico; 1 g de
amoxicilina más 62.5 mg de ácido clavulánico; 1 g de ampicilina más 0.5 g de sulbactam, y 3 g de ampicilina
más 1 g de sulbactam; 3 g de ticarcilina más 100 mg de clavulanato, y 3 g de piperacilina más 0.375 g
de tazobactam, y 4 g de piperacilina más 0.5 g de tazobactam. La combinación de las dosis más bajas de
amoxicilina con ácido clavulánico se administra por vía oral y las otras, por vía intravenosa. En Europa,
la amoxicilina-ácido clavulánico también está disponible como una formulación parenteral. En general, los
inhibidores de la lactamasa β inactivan con eficacia las lactamasas β producidas por Staphylococcus aureus,
H. influenzae, Moraxella catarrhalis y B. fragilis. Por el contrario, los inhibidores de las lactamasas β son
de forma variable e impredecible, eficaces contra las lactamasas β producidas por ciertos bacilos aerobios
gramnegativos, como Enterobacter. De los medicamentos parenterales disponibles, los que incluyen la
piperacilina tienen el espectro de actividad más amplio. Como las combinaciones de ampicilina más sulbactam,
las de piperacilina son activas frente a enterococos susceptibles a ampicilina. La piperacilina muestra una
mayor actividad in vitro frente a P. aeruginosa, Serratia, y especies de Klebsiella cuando se compara con la
amoxicilina, ticarcilina o ampicilina. Mientras la piperacilina y la ticarcilina son activas in vitro, su eficacia es
menos clara en el tratamiento de los microorganismos productores de lactamasas β de amplio espectro.
Por lo general, la combinación de amoxicilina y ácido clavulánico sólo se utiliza para el tratamiento de casos
refractarios de otitis media y para la profilaxis de las infecciones resultantes de mordeduras de animales, así
como humanas, debido a sus efectos secundarios gastrointestinales y al aumento del costo en comparación
con la amoxicilina simple. Sin embargo, la Infectious Diseases Society of America (IDSA) considera que la
combinación de amoxicilina y ácido clavulánico es de elección en el tratamiento de la rinosinusitis bacteriana
aguda. Los papeles de las combinaciones de ampicilina y sulbactam, ticarcilina y clavulanato y piperacilina
y tazobactam incluyen el tratamiento de infecciones polimicrobianas como la peritonitis secundaria a una
víscera rota, la osteomielitis en un paciente diabético, o la osteomielitis traumática.
Como se menciona antes, cuando la piperacilina y la ticarcilina se utilizan para tratar infecciones por
Pseudomonas, se deben considerar utilizar dosis mayores (de 200 a 300 mg/kg/día del componente de piperacilina
[o ticarcilina]).
El tratamiento con piperacilina-tazobactam de aislados de seudomonas con susceptibilidad reducida a esa
combinación puede ir seguida de una mayor mortalidad. Una infección que no sea seudomónica puede
tratarse con dosis más bajas (de 100 a 200 mg/kg/día). Las infusiones continuas de piperacilina-tazobactam
pueden ser superiores a la dosis de bolo intermitente en el tratamiento de la infección bacteriana grave.
4. Penicilinas antiestafilocócicas
La oxacilina, cloxacilina, dicloxacilina y nafcilina son resistentes a la degradación de las lactamasas β que
producen los estafilococos. Se ha encontrado que son superiores a la vancomicina en el tratamiento de la
infección grave debida a S. aureus susceptible a la meticilina. Son menos activas que las penicilinas naturales
contra las bacterias grampositivas no estafilocócicas, sin embargo, todavía son eficaces en el tratamiento
de ciertas infecciones estreptocócicas, como por ejemplo infecciones de la piel y tejidos blandos debidas a
estreptococos del grupo A.
La principal vía de eliminación de los agentes anteriores no es renal, por tanto, no es necesario ajustar la
dosis en la enfermedad renal crónica.
Toxicidad y eventos adversos
Todas las penicilinas se relacionan con reacciones alérgicas, que van desde graves mediadas por la IgE, como
la anafilaxia y el broncoespasmo, a las no mediadas por la IgE, como la erupción maculopapular. Sólo una
pequeña minoría de pacientes que afirman tener alergia a la penicilina tendrá una reacción en la exposición
posterior a las penicilinas. En dosis excesivas, en particular ante una disminución de la función renal, todas
las penicilinas pueden causar convulsiones.
De las penicilinas orales, la amoxicilina-clavulanato es la que más provoca diarrea. Administrada a dosis
altas, la nafcilina induce una leucopenia modesta, y la oxacilina se relaciona con una mayor incidencia de
toxicidad hepática que otros agentes de esta clase. Altas dosis de penicilinas, en particular piperacilina (con
tazobactam), inhiben la agregación plaquetaria y producen hipopotasemia debido a la fijación de potasio y su
posterior eliminación por el riñón.
Garbutt JM et al. Amoxicillin for acute rhinosinusitis. A randomized controlled trial. JAMA 2012;307(7):685–692.
[PubMed: 22337680]
Kardos N et al. Penicillin: the medicine with the greatest impact on therapeutic outcomes. Appl Microbiol
Biotechnol 2011;92(4):677–687. [PubMed: 21964640]
Rodríguez-Baño J et al. Beta-lactam/beta-lactam inhibitor combinations for the treatment of bacteremia due
to extended-spectrum beta-lactamase–producing Escherichia coli: a post hoc analysis of prospective cohorts.
Clin Infect Dis 2012;54(2):167–174. [PubMed: 22057701]
Wessels MR. Clinical Practice. Streptococcal pharyngitis. N Engl J Med 2011;364(7):648–655. [PubMed:
21323542]
CEFALOSPORINAS
Las cefalosporinas, cuya estructura las relaciona con las penicilinas, consisten en un anillo lactámico β unido
a un anillo de dihidrotiazolina. Las sustituciones de grupos químicos resultan en diferentes propiedades
farmacológicas y actividades antimicrobianas. Se cree que las reacciones cruzadas entre penicilinas y
cefalosporinas se relacionan sobre todo con las similitudes en la estructura molecular de las cadenas
laterales; por ejemplo, la penicilina y la cefoxitina tienen cadenas laterales similares, al igual que la
ampicilina y la cefalexina.
El mecanismo de acción de las cefalosporinas es análogo al de las penicilinas: 1) unión a proteínas
específicas de unión de penicilinas; 2) inhibición de la síntesis de la pared celular, y 3) la activación
de enzimas autolíticas en la pared celular. La resistencia a las cefalosporinas puede deberse a la mala
permeabilidad del fármaco dentro de las bacterias, la falta de proteínas de unión de penicilinas, o a la
degradación por las lactamasas β.
Las cefalosporinas se dividen en cinco grandes grupos o “generaciones” (véase cuadro e30-1) en función
de su actividad antibacteriana: las cefalosporinas de primera generación tienen buena actividad contra
microorganismos aerobios grampositivos y algunos microorganismos gramnegativos adquiridos en la
comunidad (P. mirabilis, Escherichia coli, especies de Klebsiella); la segunda generación de fármacos tiene un
espectro ligeramente extendido contra las bacterias gramnegativas, y algunos son activos contra anaerobios
gramnegativos; las cefalosporinas de tercera generación son activas contra muchas bacterias gramnegativas.
No todas las cefalosporinas encajan a la perfección en este agrupamiento, y hay excepciones en la
caracterización general de los fármacos en las clases individuales, sin embargo, la clasificación generacional
de cefalosporinas es útil para fines de discusión. La cefepima se considera un agente de cuarta generación,
ya que es más estable contra la lactamasa β mediada por plásmidos y tiene poca o ninguna capacidad de
inducción de lactamasa β. La cefepima tiene características favorables cuando se compara con la ceftazidima
con respecto a su actividad gramnegativa, sin embargo, su estabilidad frente a la lactamasa β mediada
por plásmidos tiene por consecuencia una mejor cobertura contra especies de Enterobacter y Citrobacter.
La cobertura grampositiva de la cefepima se aproxima a la de la cefotaxima o ceftriaxona. Ninguno de los
agentes disponibles en la actualidad es activo contra el enterococo. Una cefalosporina de quinta generación,
la ceftarolina, es activa contra S. aureus resistente a la meticilina y tiene actividad de espectro gramnegativo
comparable con la ceftriaxona.
1. Cefalosporinas de primera generación
Actividad antimicrobiana
La actividad in vitro incluye cobertura de cocos grampositivos, como estreptococos viridans, estreptococos
hemolíticos del grupo A, y S. aureus. Como sucede con todas las cefalosporinas, son inactivas contra los
enterococos y estafilococos resistentes a la meticilina. La actividad contra H. influenzae es deficiente, y
los estreptococos resistentes a la penicilina (tanto los de resistencia intermedia como alta) son resistentes a
las cefalosporinas de primera generación. Entre las bacterias gramnegativas, E. coli, Klebsiella pneumoniae
y P. mirabilis son las que tienen mayor probabilidad de ser susceptibles. Los cocos anaerobios grampositivos
suelen ser susceptibles, pero B. fragilis no.
Farmacocinética y administración
A. Oral
Por lo general, cefalexina, cefradina y cefadroxil se absorben bien. El cefadroxil, debido a su vida media más
larga, puede administrarse dos veces por día en lugar de cuatro veces.
B. Intravenosa
La cefazolina se prefiere debido a que su vida media más larga permite una dosificación menos frecuente. En
la enfermedad renal se requiere un ajuste de la dosis.
C. Intramuscular
La cefazolina puede administrarse por vía intramuscular, sin embargo, se prefiere la vía intravenosa debido a
su régimen de dosificación cada ocho horas.
Usos clínicos
Los fármacos orales se usan para el tratamiento de las infecciones de vías urinarias y también pueden
emplearse para las infecciones menores de piel y tejidos blandos (p. ej., celulitis, abscesos de tejidos
blandos). Sin embargo, el incremento en la incidencia de S. aureus (CA-MRSA) resistente a la meticilina
vinculado con la comunidad ha limitado el uso de estos agentes en algunas circunstancias. A pesar de esta
preocupación, la adición de un agente (trimetoprima-sulfametoxazol) activo contra el CA-MRSA no mejora los
resultados sobre la monoterapia con cefalexina en el tratamiento de la celulitis sin absceso.
Las cefalosporinas intravenosas de primera generación son los agentes antibacterianos de elección para
la profilaxis de la infección de la mayoría de los procedimientos quirúrgicos limpios, sin embargo, aquellas
instituciones con tasas altas de infección posoperatoria del sitio quirúrgico debida a estafilococos resistentes
a la meticilina deben considerar el uso de agentes alternativos, como la vancomicina. Las cefalosporinas de
segunda generación cefoxitina y cefotetán expandieron su actividad a los anaerobios y son superiores a los
agentes de primera generación para la profilaxis de la infección que sigue a la cirugía colorrectal electiva o a
la histerectomía.
Las cefalosporinas de primera generación no penetran de forma adecuada en el líquido cefalorraquídeo y son
menos potentes que los agentes de tercera generación, por ello, no pueden utilizarse en el tratamiento de la
meningitis.
2. Cefalosporinas de segunda generación
Las cefalosporinas de segunda generación son un grupo heterogéneo con marcadas diferencias individuales
en actividad y farmacocinética. En general, son activas contra los microorganismos gramnegativos inhibidos
por las cefalosporinas de primera generación, aunque con actividad aerobia gramnegativa adicional. Proteus
y Klebsiella positivos al indol (incluidas las cepas resistentes a las cefalosporinas de primera generación),
así como especies de M. catarrhalis y Neisseria, suelen ser sensibles a los agentes parenterales de segunda
generación. La cefuroxima es activa contra H. influenzae, incluidas las cepas productoras de lactamasa
β, pero muestra escasa actividad contra B. fragilis. En contraste, la cefoxitina y el cefotetán son activos
contra varias cepas de B. fragilis. Contra los microorganismos grampositivos, por lo regular, los agentes de
segunda generación son menos activos que las cefalosporinas de primera generación (la cefuroxima es una
excepción). Los agentes de segunda generación no tienen actividad contra P. aeruginosa.
Farmacocinética y administración
A. Oral
Sólo cefaclor, cefuroxima axetilo y cefprozil pueden administrarse por vía oral. Son menos activos que la
amoxicilina contra Streptococcus pneumoniae. Cefuroxima axetilo se desesterifica a cefuroxima después
de su absorción. Su vida media más larga permite una dosificación de dos veces por día y la absorción se
acrecienta cuando se la toma con alimentos (lo que no sucede con muchos otros antibióticos orales).
B. Intravenosa e intramuscular
Debido a diferencias en la vida media y unión a proteínas del fármaco, los valores séricos máximos
alcanzados y los intervalos de dosificación varían mucho en este grupo de fármacos. Los fármacos con vidas
medias más cortas (cefoxitina) requieren una dosificación más frecuente que los fármacos con vidas medias
más largas (p. ej., cefuroxima). Se necesita ajustar la dosis en caso de enfermedad renal.
Usos clínicos
Debido a su actividad contra H. influenzae y M. catarrhalis productores de lactamasa β, cefprozil y cefuroxima
axetilo desempeñan un papel en el tratamiento de la sinusitis y la otitis media en aquellos pacientes que no
responden a la amoxicilina.
Debido a su actividad contra B. fragilis, cefoxitina y cefotetán pueden emplearse para tratar infecciones
mixtas por anaerobios, por ejemplo, peritonitis y diverticulitis, así como en la profilaxis siguiente a una
cirugía colorrectal, histerectomía vaginal o abdominal, y apendicectomía. Pese a ello, como muchos B. fragilis
y microorganismos entéricos gramnegativos son resistentes, se prefieren agentes alternativos para las
infecciones intraabdominales serias.
3. Cefalosporinas de tercera, cuarta y quinta generaciones
Actividad antimicrobiana
Casi todos estos fármacos son activos contra los estafilococos (cepas que no son resistentes a la meticilina),
pero menos que las cefalosporinas de primera generación. No obstante, la ceftazidima tiene una notable
debilidad contra S. aureus y neumococos. En tanto inactivas contra los enterococos, la mayoría de las
cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones inhibe a casi todos los estreptococos (la ceftazidima es
una excepción a esta regla). La ceftriaxona y la cefotaxima ofrecen la cobertura antineumocócica más
confiable. Una ventaja mayor de las cefalosporinas de tercera, cuarta y quinta generaciones es su cobertura
gramnegativa expandida. Además de los microorganismos que inhiben otras cefalosporinas, son más
activas contra Serratia marcescens, Providencia, Haemophilus y Neisseria, e incluso cepas productoras de
lactamasa β. La ceftazidima es singular entre todos los agentes de la tercera generación porque es activa
contra P. aeruginosa. Acinetobacter, Citrobacter, Enterobacter y cepas que son de la especie aeruginosa de
Pseudomonas muestran una sensibilidad variable a las cefalosporinas de tercera generación, mientras que
Listeria presenta resistencia invariable. La actividad contra B. fragilis es variable. A diferencia de los agentes
de tercera generación, cefepima —la única cefalosporina de cuarta generación disponible en la actualidad—
es más activa contra Enterobacter y Citrobacter, presenta actividad comparable a la de la ceftazidima contra
P. aeruginosa, y tiene actividad contra los grampositivos similar a la de la ceftriaxona.
La cefpodoxima proxetilo, cefdinir, cefditorén pivoxilo, cefixima y ceftibutén (los únicos agentes orales de este
grupo) son más activos que la cefuroxima axetilo contra los agentes patógenos gramnegativos. Sin embargo,
ninguno de estos agentes orales se equipara a las cefalosporinas parenterales de tercera generación contra
estos agentes patógenos. Todas las cefalosporinas de tercera y cuarta generaciones muestran actividad
uniforme contra Streptococcus pyogenes (Streptococcus del grupo A). La cefpodoxima proxetilo, el cefditorén
pivoxilo y el cefdinir son activos contra S. aureus sensible a la meticilina, mientras ceftibutén muestra poca
actividad (ninguno es activo contra cepas resistentes a la meticilina). El cefdinir, el cefditorén pivoxilo y la
cefpodoxima proxetilo son activos contra cepas de S. pneumoniae (los neumococos) sensibles a la penicilina,
pero ceftibutén muestra una actividad marginal. Ninguna de las cefalosporinas orales es confiable contra
S. pneumoniae con susceptibilidad intermedia o resistente a la penicilina. De forma similar a otros miembros
de esta clase, estos fármacos son ineficaces contra enterococos y Listeria monocytogenes. La única
cefalosporina disponible de quinta generación, la ceftarolina, es exclusiva en el sentido de que representa
el único lactámico β con actividad in vitro contra S. aureus resistentes a la meticilina. A diferencia de otros
lactámicos β, ceftarolina se une a PBP2a, una proteína que une penicilina codificada por el gen mecA en S.
aureus resistentes a la meticilina. El espectro de actividad gramnegativo se aproxima al de la ceftriaxona, por
consiguiente, es inactiva contra P. aeruginosa, especies de Acinetobacter y B. fragilis.
Farmacocinética y administración
Los agentes intravenosos de tercera y cuarta generaciones se distribuyen dentro del líquido extracelular y
alcanzan niveles en el líquido cefalorraquídeo que exceden los necesarios para inhibir los agentes patógenos
susceptibles, en especial en presencia de meninges inflamadas. En estos momentos, la penetración de la
ceftarolina en el líquido cefalorraquídeo se desconoce y el fármaco no ha sido estudiado en el tratamiento de
la meningitis. Las vidas medias de estos fármacos son variables, lo que plantea diferentes necesidades de
dosificación. En primer lugar, la ceftriaxona se elimina por excreción biliar, y no se requiere ajuste de la dosis
en la enfermedad renal. En cambio, los otros fármacos se eliminan de manera primaria por el riñón y en
consecuencia requieren ajuste de la dosis en la enfermedad renal.
Usos clínicos
Debido a su penetración dentro del líquido cefalorraquídeo y potente actividad in vitro, las cefalosporinas
intravenosas de tercera generación son efectivas en el tratamiento de la meningitis debida a neumococos,
meningococos, H. influenzae y bacilos entéricos gramnegativos susceptibles. En la meningitis de los pacientes
mayores, las cefalosporinas de tercera generación deben combinarse con ampicilina o trimetoprimasulfametoxazol hasta que se excluya L. monocytogenes. La ceftazidima se ha usado para tratar meningitis
debidas a Pseudomonas. La dosificación para la meningitis debe fijarse en los límites superiores del espectro
recomendado debido a que los niveles de los fármacos en el líquido cefalorraquídeo son sólo 10-20% de los
niveles séricos. La ceftazidima o la cefepima suelen administrarse de manera empírica en el paciente febril
neutropénico. La ceftriaxona está indicada en la gonorrea, chancroide y formas más serias de enfermedad de
Lyme. Debido a su larga vida media y dosificación requerida de una vez diaria, la ceftriaxona es una opción
atractiva para el tratamiento parenteral del paciente externo de infecciones debidas a microorganismos
susceptibles.
La cefepima es útil para los aislados resistentes a las cefalosporinas de tercera generación como Enterobacter
y Citrobacter. En tanto que la cefepima tiene un espectro extendido de actividad comparada con los agentes
de tercera generación, un metaanálisis reveló un incremento de la mortalidad por todas las causas con
este agente cuando se lo compara con otros lactámicos β. Análisis adicionales han rechazado este hallazgo,
y la cefepima no parece ser diferente a cualquier otro lactámico β con respecto al riesgo de mortalidad. Si se
toma en cuenta su espectro de actividad, incluido el S. aureus resistente a la meticilina, la ceftarolina es útil
en el tratamiento de la infección de la piel y los tejidos blandos debida a este agente patógeno, en particular
si coinfectan agentes patógenos gramnegativos.
El cefdinir, cefditorén pivoxilo y cefpodoxima proxetilo son los agentes orales de tercera generación más
activos contra neumococos y S. aureus. La cefixima está disponible en una suspensión oral y en tabletas de
400 mg. Sin embargo, la cefixima ya no se considera un fármaco de elección en el tratamiento de la gonorrea
debido al incremento de la tasa de casos resistentes a la cefixima.
4. Efectos adversos de las cefalosporinas
Alergia
Las cefalosporinas, como las penicilinas, son sensibilizantes y originan una diversidad de reacciones de
hipersensibilidad, como anafilaxia, fiebre, exantemas, nefritis y anemia hemolítica. La frecuencia de alergia
cruzada con intervención de IgE entre cefalosporinas y penicilinas se aproxima a 5-10%. Sin embargo,
el riesgo de reactividad cruzada depende de cada cefalosporina. La reactividad cruzada entre penicilina y
cefalosporinas es más frecuente con los agentes de primera generación, cuando se los compara con las
generaciones ulteriores. Las personas con antecedentes de anafilaxia a las penicilinas no deben recibir
cefalosporinas. La probabilidad de reactividad cruzada no mediada por IgE entre penicilinas y cefalosporinas
se desconoce, pero la probabilidad es muy baja. Las alergias a un determinado agente pueden extenderse o
no a toda una clase de cefalosporinas.
Toxicidad
La ceftriaxona ha sido relacionada con un síndrome de espesamiento biliar y colelitiasis dependiente de la
dosis debido a la precipitación del fármaco cuando se excede su solubilidad en la bilis. La administración a
largo plazo de 2 g/día o más es un factor de riesgo para esta complicación. La cefepima puede vincularse con
una tasa más alta de neurotoxicidad, en particular con dosis grandes y enfermedad renal concomitante.
Cephalosporins for patients with penicillin allergy. Med Lett Drugs Ther 2012;54(1406):101. [PubMed:
23282790]
Pallin DJ et al. Clinical trial: comparative effectiveness of cephalexin plus trimethoprim-sulfamethoxazole
versus cephalexin alone for treatment of uncomplicated cellulitis: a randomized controlled trial. Clin Infect Dis
2013;56(12):1754–1762. [PubMed: 23457080]
OTROS FÁRMACOS LACTÁMICOS β
Monobactamas
El aztreonam es el único monobactámico comercializado, así nombrado debido a su anillo lactámico
β monocíclico resistente a numerosas lactamasas β. El aztreonam es activo contra microorganismos
gramnegativos (incluida Pseudomonas), pero carece de actividad contra microorganismos grampositivos o
anaerobios. El aztreonam se asemeja a la ceftazidima en su actividad gramnegativa. Por tanto, suele ser
potente contra especies de E. coli, Klebsiella, Proteus y de Pseudomonas, pero impredecible contra especies
de Acinetobacter, Enterobacter y Citrobacter. Los usos clínicos del aztreonam son limitados debido a la
disponibilidad de las cefalosporinas de tercera generación, las cuales exhiben un espectro de actividad más
amplio y mínima toxicidad. Pese a la similitud estructural del aztreonam con la penicilina, la reactividad cruzada
por IgE no existe, y como resultado puede emplearse en pacientes con alergia a la penicilina mediada por IgE.
Carbapenemas
Esta clase de fármacos guarda relación estructural con los antibióticos lactámicos β, con un amplio
espectro de actividad que incluye a la mayoría de los bacilos gramnegativos (incluida P. aeruginosa) y
microorganismos grampositivos y anaerobios. Las carbapenemas son inactivas contra Burkholderia cepacia,
Stenotrophomonas maltophilia, E. faecium y S. aureus y Staphylococcus epidermidis resistentes a la
meticilina. La vida media del primer fármaco de las carbapenemas, imipenem, es de una hora. Se requiere
ajustar la dosis en caso de insuficiencia renal.
El meropenem y el doripenem son similares al imipenem en el espectro de actividad y farmacología. De
particular importancia, las carbapenemas son los agentes más confiables en el tratamiento de la infección
secundaria a especies de E. coli y Klebsiella productoras de lactamasa β de espectro extendido. Es menos
probable que meropenem y doripenem se relacionen con convulsiones cuando se los compara con imipenem,
aunque el riesgo de convulsiones es bajo con este último si la dosificación se ajusta de forma apropiada
para insuficiencia renal. El meropenem y el doripenem se acompañan de menos náusea y vómito que el
imipenem, una característica de importancia cuando deben usarse dosis altas, como en el tratamiento
de la infección por Pseudomonas en pacientes con fibrosis quística. La dosis usual del meropenem es de
1-2 g intravenosos cada ocho horas. En la insuficiencia renal es necesario ajustar la dosis. El doripenem
(500 mg-1 g intravenosos cada ocho horas) se usa en el tratamiento de la infección intraabdominal y la
pielonefritis. A diferencia del meropenem, el doripenem no cuenta con aprobación para el tratamiento
de otras infecciones serias adquiridas en el hospital. En el tratamiento de la neumonía dependiente del
ventilador, doripenem (administrado durante siete días) se vinculó con una mortalidad más alta que
imipenem (administrado por 10 días).
El ertapenem es similar a las otras carbapenemas en su actividad contra microorganismos aerobios
grampositivos y anaerobios, pero es inactivo contra Pseudomonas y Acinetobacter. Debido a su larga vida
media (cuatro horas), puede administrarse una vez diaria. La dosis intravenosa usual es de 1 g cada 24 horas
y es necesario introducir ajustes a la misma en caso de insuficiencia renal.
Las carbapenemas no deben usarse de rutina como tratamiento de primera línea, salvo que el agente patógeno
sea resistente a múltiples fármacos y se sepa que es susceptible a estos agentes. En pacientes hospitalizados
por un periodo prolongado con sospecha de infección con un microorganismo resistente a múltiples fármacos,
el uso empírico de carbapenemas es razonable. (El ertapenem no debe usarse si se sospecha de Pseudomonas
y Acinetobacter.) Pseudomonas puede desarrollar con celeridad resistencia a las carbapenemas. El empleo
de imipenem o meropenem solos parece ser tan efectivo como el tratamiento combinado en el paciente
neutropénico febril, y las carbapenemas son tan efectivas como el tratamiento combinado en ciertas
infecciones polimicrobianas como la peritonitis y las infecciones pélvicas.
Los efectos adversos más frecuentes de las carbapenemas son la diarrea, reacciones en el sitio de infusión y
exantemas. Convulsiones, náusea y vómito se observan con más frecuencia con el imipenem. Los pacientes
alérgicos a las penicilinas también pueden serlo al imipenem y al meropenem. En tanto que los estudios
iniciales sugirieron reactividad cruzada sustancial entre penicilina e imipenem en pacientes con reacciones a
la penicilina mediadas por IgE confirmadas, los datos más recientes sugieren con firmeza que la reactividad
cruzada es < 5%.
Gazin M et al. Current trends in culture-based and molecular detection of extended-spectrum-beta-lactamase
harboring and carbapenem-resistant Enterobacteriaceae. J Clin Microbiol 2012;50(4):1140–1146. [PubMed:
22259207]
Kollef MH et al. A randomized trial of 7-day doripenem versus 10-day imipenem-cilastatin for ventilator
associated pneumonia. Crit Care 2012;16(6):R218. [PubMed: 23148736]
GRUPO DE LA ERITROMICINA (MACRÓLIDOS)
Los macrólidos son un grupo de compuestos muy cercanos que se caracterizan por un anillo lactona
macrocíclico con varios azúcares anexos.
Actividad antimicrobiana
Las eritromicinas inhiben la síntesis de proteínas al unirse a la subunidad 50S de los ribosomas
bacterianos. No obstante que por lo regular son bacteriostáticos, a veces pueden ser bactericidas
con algunos microorganismos. Similar a la penicilina, la tasa de S. pneumoniae resistente a los
macrólidos se ha incrementado (25-35%), y se ha notificado un aumento en la resistencia regional
en el grupo A de los estreptococos. Los neumococos resistentes a la eritromicina también son
resistentes a la azitromicina y claritromicina. Chlamydia, Mycoplasma, Legionella y Campylobacter
son microorganismos susceptibles.
Farmacocinética y administración
Las preparaciones para uso oral incluyen la eritromicina base, y el estearato, estolato y etilsuccinato de
eritromicina. La excreción primaria de las eritromicinas es extrarrenal, por ello, no se requiere hacer ajustes
en casos de insuficiencia renal.
La azitromicina está disponible para uso oral e intravenoso.
Usos clínicos
Los macrólidos son efectivos en el tratamiento de la infección debida a microorganismos de los géneros
Legionella, Mycoplasma, Ureaplasma, Corynebacterium (incluida la difteria), Chlamydia y Chlamydophila
(incluidas las infecciones oculares y respiratorias). Constituyen alternativas útiles en el tratamiento de
ciertos pacientes con una alergia seria a la penicilina, como la anafilaxia. Cuando se administra al inicio, la
eritromicina puede acortar el curso de la enteritis por Campylobacter. Las eritromicinas son efectivas contra
ciertas especies de Bartonella (angiomatosis bacilar) y de Rhodococcus. Los datos in vitro sugieren que los
macrólidos ejercen un efecto directo en la función del neutrófilo y la producción de citocinas dependientes
de la inflamación. Por consiguiente en ocasiones, estos agentes se emplean por su acción antiinflamatoria.
El beneficio extraantibacteriano mejor documentado que producen los macrólidos (azitromicina) es la
prevención de las exacerbaciones de fibrosis quística. Se ha sugerido un nexo potencial entre infección por
clamidias y enfermedad coronaria, y también que el beneficio de los macrólidos se debe a la actividad
anticlamidiásica de estos agentes. Sin embargo, grandes ensayos subsecuentes rechazaron este beneficio.
Efectos adversos
Pueden presentarse náusea, vómito y diarrea después de la administración oral o intravenosa. Las
eritromicinas —en particular el estolato— pueden producir hepatitis colestásica aguda (fiebre, ictericia,
deterioro de la función hepática), tal vez como una reacción de hipersensibilidad. La hepatitis reincide si el
fármaco se vuelve a administrar. Se produce una incapacidad auditiva reversible cuando se utiliza una gran
dosificación por tiempo prolongado, en particular en pacientes con deterioro renal o de la función hepática.
La claritromicina y la eritromicina se han vinculado con prolongación del intervalo QT y taquicardia helicoidal,
con más frecuencia en la mujer. Las eritromicinas (y la claritromicina) pueden aumentar los efectos de los
anticoagulantes orales, colquicina, digoxina, teofilina, bloqueadores del conducto canal del calcio y ciclosporina
por inhibición del citocromo P450. Se ha notificado un riesgo mayor de muerte cardiaca con eritromicina, en
particular en pacientes que reciben inhibidores concomitantes del citocromo P450 3A4.
1. AZÁLIDOS
Actividad antimicrobiana
Los azálidos (azitromicina, claritromicina y otras) guardan una relación estructural cercana con los macrólidos.
Son similares a la eritromicina en la actividad contra la mayoría de los microorganismos y ligeramente más
activos in vitro que eritromicina contra H. influenzae (azitromicina > claritromicina > eritromicina). También
son activos contra Chlamydia trachomatis, Ureaplasma urealyticum y Haemophilus ducreyi. Además, estos
fármacos tienen actividad in vitro contra diversos agentes patógenos inusuales, como micobacterias atípicas
(Mycobacterium avium-intracellulare, Mycobacterium chelonei, Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium
marinum), Toxoplasma gondii, Campylobacter jejuni, Helicobacter pylori y Borrelia burgdorferi.
Farmacocinética y administración
La azitromicina y la claritromicina son más estables en ácidos que la eritromicina, alcanzan una mayor
concentración intracelular y en los tejidos, y en particular la azitromicina presenta una vida media terminal
larga, con concentraciones tisulares altas que persisten por varios días. Mientras que se han propuesto los
elevados niveles tisulares que se logran con la azitromicina y la claritromicina para superar la alta incidencia
de resistencia in vitro que se ve con los neumococos (30%), la resistencia in vitro ha sido relacionada con
falla clínica.
Usos clínicos
La azitromicina y la claritromicina están aprobadas para el tratamiento de la faringitis estreptocócica, de
las infecciones de piel simples y de las exacerbaciones bacterianas agudas de bronquitis crónica. Cuando se
prescriben estos agentes en el tratamiento de la faringitis en adultos jóvenes, debe actuarse con precaución
debido al riesgo incrementado de adquirir Fusobacterium necrophorum, el agente etiológico del síndrome de
Lemierre. Se ha estimado que la morbilidad y mortalidad en esta población de pacientes son mucho mayores
que con las complicaciones infecciosas propias de S. pyogenes. En tanto que penicilinas y cefalosporinas
son activas contra F. necrophorum, es previsible que los macrólidos sean inactivos. Debido a la prolongada
vida media, el tratamiento oral con azitromicina de un paciente externo se hace con una dosificación de
una vez diaria por un total de cinco días (500 mg el día 1 y 250 mg los días 2-5). De manera habitual, la
claritromicina se administra en una dosificación de 250-500 mg por vía oral dos veces por día, aunque está
aprobada una formulación de liberación prolongada que se administra en una sola dosis diaria de 1 000 mg
para la sinusitis aguda y la exacerbación aguda de la bronquitis crónica. Los azálidos son más caros que la
eritromicina, sin embargo, la dosificación menos frecuente y la tolerabilidad mejorada las hacen la alternativa
preferible en la mayoría de los pacientes.
La azitromicina se usa como tratamiento de dosis única (1 g) en las infecciones clamidiásicas genitales.
No obstante que su costo es más elevado que siete días de tratamiento con doxiciclina, la garantía de un
tratamiento supervisado adecuado determina que la azitromicina se prefiera en la mayor parte de los
pacientes. La azitromicina también puede emplearse como tratamiento de dosis única (1 g) para el
chancroide, y una sola dosis de 1 g es tan eficaz como siete días de doxiciclina para la uretritis no gonocócica
en varones y en la sífilis en incubación. Una sola dosis de azitromicina (20 mg/kg, dosis máxima de 1 g) es
efectiva para tratar el tracoma y reduce de manera sustancial la carga de enfermedad en áreas endémicas.
Pese a su efectividad en el tratamiento del tracoma, su distribución masiva se ha relacionada con una mayor
circulación de S. pneumoniae resistente a los macrólidos. Una dosis de 1 g de azitromicina también constituye
un tratamiento efectivo para el cólera grave. El espectro de actividad de los macrólidos —en particular
su sobredosificación atípica— los hace útiles en casos de neumonía adquirida en la comunidad leves a
moderados. Se ha encontrado que cuando la azitromicina se toma con frecuencia diaria durante un año reduce
el número de exacerbaciones y mejora la calidad de vida, sin embargo, también se ha observado toxicidad
coclear y se han reconocido aislados bacterianos resistentes a la azitromicina. Las dosis semanales de 1 200
mg de azitromicina son efectivas en la prevención de infecciones por el complejo Mycobacterium avium en
pacientes positivos al VIH, y dosis diarias de 500 mg son útiles en infecciones pulmonares por el complejo M.
avium en pacientes negativos al VIH. La azitromicina es efectiva en el tratamiento de la disentería causada
por microorganismos de los géneros Shigella y Campylobacter resistentes a múltiples fármacos. Usada como
profilaxis, la azitromicina (500 mg semanales) es tan efectiva como la penicilina benzatínica en la prevención
de infecciones estreptocócicas en reclutas militares, y en una dosis de 250 mg diarios es adecuada como
profilaxis contra el paludismo (aunque inferior a la doxiciclina en Plasmodium falciparum resistente a múltiples
fármacos). La claritromicina se ha usado en el tratamiento de las infecciones por el complejo M. avium, en
general en combinación con otro fármacos (p. ej., rifabutina y etambutol), y puede administrarse a diario (500
mg dos veces por día) o tres veces semanales (1 000 mg) como tratamiento intermitente. La claritromicina
oral (500 mg dos veces por día durante seis meses), en combinación con otros agentes, es un tratamiento
efectivo para las infecciones diseminadas por M. chelonei. La claritromicina también ha sido utilizada en
regímenes combinados para el tratamiento de las infecciones por H. pylori. Cuando la claritromicina se
administra con omeprazol y amoxicilina, se han logrado tasas de curación que exceden de 80-90%. El uso
extenso de los macrólidos ha provocado un incremento de la resistencia bacteriana. Un ensayo prospectivo,
aleatorizado en voluntarios sanos tratados con azitromicina o claritromicina reveló un incremento rápido de
estreptococos resistentes a los macrólidos, el cual continuó hasta seis meses después del curso terapéutico.
De manera adicional, se encontró que la claritromicina, pero no la azitromicina, aumentó la proporción del
fenotipo de resistencia macrólido-lincosamida-estreptogramina más resistente.
Efectos adversos
Los efectos adversos de azitromicina y claritromicina son similares a los de la eritromicina, pero las molestias
gastrointestinales altas, el principal efecto colateral, son menos frecuentes con los azálidos. Asimismo, se han
informado elevaciones de las enzimas hepáticas y toxicidad coclear reversible. La claritromicina es similar a
la eritromicina en su efecto en el sistema del citocromo P450. La azitromicina se relaciona con interacciones
farmacológicas mínimas o nulas. Los macrólidos prolongan el QT en pacientes en riesgo (pacientes que reciben
agentes concomitantes que se sabe prolongan el QT, antecedentes de QT prolongado). Mientras algunos
estudios sugieren una tasa más alta de muertes vinculadas a causas cardiovasculares, otros rechazan este
riesgo. Las interacciones farmacológicas entre bloqueadores del conducto canal del calcio-claritromicina han
sido relacionadas con un riesgo aumentado de hospitalización de 30 días por lesión renal aguda.
2. Fidaxomicina
La fidaxomicina es un macrólido no absorbible aprobado para el tratamiento de la infección por Clostridium
difficile. A una dosis de 200 mg dos veces por día durante 10 días, la fidaxomicina es igual a la vancomicina
en el tratamiento de esta enfermedad. Una ventaja de la fidaxomicina comparada con la vancomicina oral
es que el macrólido produce menos recurrencias de acuerdo con las mediciones efectuadas 25 días después
de concluido el tratamiento. En tanto que el fármaco ofrece un importante avance en el tratamiento de la
infección por C. difficile, su considerable costo de adquisición es una barrera para disponer del mismo en
muchos pacientes con esta enfermedad. Los eventos adversos más frecuentes reportados en los ensayos
clínicos son náusea y vómito.
Coles CL et al. Mass distribution of azithromycin for trachoma control is associated with increased risk of
azithromycin-resistant Streptococcus pneumoniae carriage in young children 6 months after treatment. Clin
Infect Dis 2013;56(11):1519–1526. [PubMed: 23487375]
Ray WA et al. Azithromycin and the risk of cardiovascular death. N Engl J Med 2012;366(20):1881–1890.
[PubMed: 22591294]
Svanström H et al. Use of azithromycin and death from cardiovascular causes. N Engl J Med
2013;368(18):1704–1712. [PubMed: 23635050]
Venugopal AA et al. Fidaxomycin: a novel macrocyclic antibiotic approved for the treatment of Clostridium
difficile infection. Clin Infect Dis 2012;54(4):568–574. [PubMed: 22156854]
CETÓLIDOS
La telitromicina, el único cetólido disponible, tiene una estructura similar a los macrólidos, pero con un
espectro de acción más amplio. La telitromicina ofrece actividad contra los neumococos resistentes a la
penicilina y resistentes a los macrólidos y es igual a la azitromicina contra agentes patógenos atípicos y
H. influenzae. La dosis es de 800 mg/día por vía oral, y no requiere ajustes en caso de enfermedad renal o
insuficiencia hepática. Tras la aprobación de la telitromicina, los eventos adversos que más se observaron
fueron los relacionados con alguna toxicidad digestiva alta y trastornos visuales (ocurren más a menudo
en la mujer que en el hombre). Sin embargo, desde entonces la telitromicina ha sido vinculada con casos
de hepatotoxicidad grave que requirieron un trasplante hepático o que acabaron con la vida del paciente.
También se ha establecido que la telitromicina exacerba la miastenia grave. La inhibición del citocromo P450
con telitromicina se parece a la de la eritromicina, y deberían esperarse niveles séricos aumentados de
warfarina y otros agentes durante la administración concomitante de telitromicina. La seria hepatotoxicidad
de la telitromicina limita de forma significativa su uso en el tratamiento de una infección respiratoria en el
paciente externo. Por el momento no existe una indicación clara para este agente.
GRUPO TETRACICLINA
Las tetraciclinas son un grupo de fármacos con una estructura química básica, actividad antimicrobiana y
propiedades farmacológicas comunes.
Actividad antimicrobiana
Las tetraciclinas son inhibidores de la síntesis de proteínas y son bacteriostáticos para muchas bacterias
grampositivas y gramnegativas. Inhiben con fuerza el crecimiento de micoplasmas, rickettsias, clamidias,
espiroquetas y algunos protozoarios (p. ej., amebas). Su actividad antineumocócica se aproxima a la de los
macrólidos; casi todos los H. influenzae son inhibidos. Las tetraciclinas también exhiben alguna actividad
contra algunos enterococos resistentes a la vancomicina. La doxiciclina y la minociclina son opciones
potenciales para el tratamiento de las infecciones estafilocócicas, como las infecciones por muchas cepas
resistentes a la meticilina. Entre las tetraciclinas hay marcadas diferencias in vitro con respecto a los
estafilococos. A menudo, los estafilococos resistentes a las tetraciclinas conservan la susceptibilidad a la
doxiciclina y la minociclina, y los S. aureus resistentes a la doxiciclina todavía pueden ser susceptibles a
la minociclina. Las tetraciclinas tienen escasa utilidad en el tratamiento de la infección por gérmenes
aerobios gramnegativos. Sin embargo, la minociclina es confiable en su actividad contra S. maltophilia.
La recepción de doxiciclina en combinación con ceftriaxona en el tratamiento de la neumonía adquirida
en la comunidad ha sido relacionada con una reducción en la tasa de enfermedad por C. difficile secundaria
al uso de antibacterianos. Lo más probable es que el mecanismo de acción de este hallazgo sea la actividad
antibacteriana de la doxiciclina contra C. difficile.
Farmacocinética y administración
La biodisponibilidad oral varía de acuerdo con el fármaco. La absorción se afecta por productos lácteos, geles
de hidróxido de aluminio (antiácidos) y quelación con cationes divalentes, por ejemplo, Ca o Fe. La quelación
es menos problemática con la doxiciclina y la minociclina cuando se las compara con la tetraciclina. En vista
de ello, las dosis de las tetraciclinas deben fijarse de forma escalonada, cuando menos dos horas antes o
después de recibir cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral es moderada con la tetraciclina y más alta
con la doxiciclina y la minociclina (95% o más). La liposolubilidad de la minociclina y la doxiciclina explica su
penetración dentro del líquido cefalorraquídeo, próstata, lágrimas y saliva.
De manera primaria, las tetraciclinas se metabolizan en el hígado y se excretan por la bilis. La doxiciclina
no requiere ajuste de la dosis en la enfermedad renal, en contraste, otras tetraciclinas deben evitarse o
administrarlas en dosis reducidas.
Para pacientes incapaces de tomar la medicación oral, algunas tetraciclinas (doxiciclina, minociclina) se
formulan para su administración parenteral en dosis similares a las orales.
Usos clínicos
Las tetraciclinas son fármacos de elección para infecciones por microorganismos de los géneros Chlamydia,
Chlamydophila, Mycoplasma, Rickettsia, Ehrlichia y Vibrio y para algunas infecciones por espiroquetas.
Las enfermedades por transmisión sexual en las cuales con frecuencia las clamidias desempeñan un
papel —endocervicitis, uretritis, proctitis y epididimitis— deben tratarse con doxiciclina por siete a 14 días.
La enfermedad inflamatoria pélvica se trata a menudo con doxiciclina más cefoxitina o cefotetán. Otras
infecciones clamidiásicas (psitacosis, linfogranuloma venéreo, tracoma) y enfermedades por transmisión
sexual (granuloma inguinal) también responden a la doxiciclina. Otro usos incluyen el tratamiento del
acné, infecciones respiratorias, enfermedad de Lyme y fiebre recurrente, brucelosis, muermo, tularemia (a
menudo, en combinación con estreptomicina), cólera, neumonía micoplásmica, actinomicosis, nocardiosis,
paludismo, infecciones causadas por especies de M. marinum y Pasteurella (de manera típica, después de
una mordedura de animal), y como profilaxis del paludismo (incluido el P. falciparum resistente a múltiples
fármacos). Asimismo, se las ha utilizado en combinación con otros fármacos para la amebiasis, paludismo
falciparum y úlcera recurrente debida a H. pylori. Con su modesta actividad contra neumococos (igual o
mejor que los macrólidos) y cobertura confiable contra microorganismos de H. influenzae, Chlamydophila,
Legionella y Mycoplasma, la doxiciclina debe considerarse como un tratamiento potencial empírico para
la neumonía leve a moderada del paciente externo. La doxiciclina y la minociclina son opciones en el
tratamiento de la infección de la piel y los tejidos blandos originada en la comunidad debida a S. aureus
resistente a la meticilina. Como antes se explicó, la minociclina y la doxiciclina son superiores a la tetraciclina
en el tratamiento del S. aureus resistente a la meticilina; aislados resistentes a la doxiciclina, con frecuencia
todavía son inhibidos por la minociclina. La minociclina es tan eficaz como equivalente a la doxiciclina para el
tratamiento de la uretritis y cervicitis que no son gonocócicas.
Efectos adversos
A. Alergia
Reacciones de hipersensibilidad con fiebre o exantemas son excepcionales.
B. Efectos colaterales digestivos
Diarrea, náusea y anorexia son usuales. La administración de tetraciclinas, en particular doxiciclina y
minociclina, se debe evitar al acostarse debido al riesgo de erosión esofágica.
C. Huesos y dientes
Las tetraciclinas se unen al calcio depositado en los huesos y dientes en crecimiento, donde causan
fluorescencia, decoloración, displasia del esmalte, deformidad, o inhibición del crecimiento. Por lo tanto, las
tetraciclinas no deben administrarse a la mujer embarazada, mujer que alimenta al pecho, o niños menores
de ocho años de edad.
D. Daño hepático
Las tetraciclinas pueden afectar la función hepática o incluso causar necrosis del hígado, en particular en
presencia de enfermedad hepática preexistente.
E. Efectos renales
La demeclociclina puede causar diabetes insípida nefrógena y se ha usado como recurso terapéutico para
tratar la secreción inapropiada de hormona antidiurética. Las tetraciclinas pueden incrementar el nitrógeno
de urea en sangre (BUN) debido a su actividad antianabólica.
F. Otros
Las tetraciclinas —sobre todo la demeclociclina— pueden inducir la fotosensibilización, en especial en las
personas de piel clara. La minociclina induce reacciones vestibulares (mareos, vértigo, náusea, vómito), con
una frecuencia de 35-70% después de dosis de 200 mg diarios.
GLICILCICLINAS
La tigeciclina, un derivado de la tetraciclina, está disponible como un antibacteriano parenteral para el
tratamiento de la infección nosocomial. Es activa contra la mayoría de las bacterias grampositivas, incluidos
los estafilococos resistentes a la meticilina y los enterococos resistentes a la vancomicina, y muchos bacilos
aerobios gramnegativos resistentes a múltiples fármacos, como Acinetobacter, Enterobacter, Citrobacter,
E. coli productora de lactamasa β de espectro extendido y Klebsiella. Sin embargo, tigeciclina tiene escasa
actividad o ninguna contra Pseudomonas y sólo una actividad modesta contra especies de Proteus. Además,
tigeciclina demuestra excelente actividad contra anaerobios como B. fragilis y microorganismos anaerobios
grampositivos. Se administra una dosis de carga intravenosa de 100 mg, con mantenimiento de 50 mg cada
12 horas. El fármaco se distribuye dentro de compartimientos profundos con un gran volumen de distribución
y bajos niveles séricos. Si se toman en cuenta los bajos niveles séricos alcanzables con tigeciclina, este
agente debe usarse con precaución en los pacientes bacteriémicos. De manera primaria, el fármaco se
elimina por vía biliar/excreción fecal, con una vida media de 30-40 horas. Se recomienda el ajuste de la dosis
a 25 mg cada 12 horas en la hepatopatía de Child-Turcotte-Pugh C. La tigeciclina provoca eventos adversos
similares a las tetraciclinas; los efectos colaterales digestivos altos son en particular usuales. Pese a que
cuenta con aprobación para emplearse en la infección complicada de la piel y tejidos blandos y en la infección
intraabdominal, el espectro de actividad de la tigeciclina ha motivado el interés de usarla en el tratamiento
de ciertos agentes patógenos gramnegativos resistentes, incluidos los microorganismos productores de
lactamasa β de espectro extendido. No obstante, a raíz de sus bajos niveles séricos, la tigeciclina no debe
usarse en pacientes sépticos. La tigeciclina ha sido relacionada con un incremento de la mortalidad en la
neumonía dependiente del ventilador cuando se la compara con el imipenem. En consecuencia, su uso en
la sepsis y la neumonía dependiente del ventilador no se recomienda. En octubre de 2013 se agregó un
recuadro de advertencia para destacar el incremento de todas las causas de mortalidad secundario al uso de
la tigeciclina. La tigeciclina tampoco está indicada para el tratamiento de la infección del pie diabético o de la
neumonía adquirida en el hospital.
Doernberg SB et al. Does doxycycline protect against development of Clostridium difficile infection? Clin
Infect Dis 2012;55(5):615–620. [PubMed: 22563022]
Tasina E et al. Efficacy and safety of tigecycline for the treatment of infectious diseases: a meta-analysis.
Lancet Infect Dis 2011;11(11):834–844. [PubMed: 21784708]
CLORANFENICOL
Actividad antimicrobiana
El cloranfenicol se une a la subunidad 50S de los ribosomas e inhibe la síntesis de proteínas. Aunque es
activo contra S. pneumoniae, H. influenzae y Neisseria meningitidis, casi no se utiliza debido a su toxicidad y
la disponibilidad de agentes alternativos. El cloranfenicol es activo contra ciertas rickettsias.
Farmacocinética y administración
El cloranfenicol tiene una distribución amplia en los tejidos, como el ojo y el líquido cefalorraquídeo. Se
metaboliza en el hígado, y < 10% se excreta sin cambios en la orina. En consecuencia, no se necesita ajustar
la dosis en la enfermedad renal. Los pacientes con enfermedad hepática pueden acumular el fármaco, y sus
niveles deben vigilarse.
Usos clínicos
El cloranfenicol representa una alternativa ocasional al tratamiento habitual para: 1) meningococos, H.
influenzae, o infecciones neumocócicas del sistema nervioso central; 2) gérmenes anaerobios o infecciones
mixtas del sistema nervioso central, por ejemplo, un absceso cerebral; 3) como una alternativa a las
tetraciclinas en las infecciones por rickettsias, en especial en la mujer embarazada, en quien la tetraciclina
está contraindicada.
Efectos adversos
Cuando el cloranfenicol excede de 50 mg/kg/día, suele provocar trastornos reversibles en la maduración de los
glóbulos rojos en una a dos semanas. En contraste, también se vincula con una anemia aplásica irreversible
en 1:40 000-1:25 000 cursos de tratamiento con cloranfenicol.
AMINOGLUCÓSIDOS
Los aminoglucósidos son un grupo de fármacos bactericidas que comparten características químicas,
antimicrobianas, farmacológicas y tóxicas. En el presente, el grupo incluye estreptomicina, neomicina,
kanamicina, amikacina, gentamicina, tobramicina, sisomicina, netilmicina, paromomicina y espectinomicina.
Todos estos agentes inhiben la síntesis de proteínas en las bacterias al impedir la función de la subunidad 30S
del ribosoma bacteriano. La resistencia a los mismos se basa en: 1) una deficiencia del receptor ribosómico
(mutante cromosómica); 2) la destrucción enzimática del fármaco (resistencia transmisible mediada por
plásmidos de importancia clínica) por acetilación, fosforilación o adenilación, o 3) la falta de permeabilidad
a la molécula del fármaco o la falla del transporte activo a través de las membranas celulares. La resistencia
puede ser cromosómica (p. ej., estreptococos con impermeabilidad relativa a los aminoglucósidos) o mediada
por plásmidos (p. ej., en las bacterias entéricas gramnegativas). Las bacterias anaerobias son resistentes a
los aminoglucósidos porque el transporte a través de la membrana celular es un proceso que requiere energía
dependiente de oxígeno.
Todos los aminoglucósidos encierran algún grado de ototoxicidad (coclear y vestibular) y nefrotoxicidad
potencial, aunque de diferentes grados. Todos pueden acumularse en la enfermedad renal, por consiguiente,
es menester ajustar las dosis en pacientes con disfunción renal.
Debido a su considerable toxicidad y a la disponibilidad de agentes menos tóxicos (p. ej., cefalosporinas,
quinolonas, carbapenemas, combinaciones de inhibidores de la lactamasa β), los aminoglucósidos se han
utilizado con menos frecuencia en los últimos años. Su principal utilidad actual consiste en emplearlos para
tratar microorganismos gramnegativos resistentes que sólo son sensibles a los aminoglucósidos, o en dosis
bajas en combinación con fármacos lactámicos β o vancomicina por su efecto sinérgico (p. ej., enterococos,
estreptococos viridans resistentes a la penicilina, endocarditis por S. aureus del lado derecho, infección
de una válvula protésica por S. aureus y S. epidermidis). Aunque in vitro los aminoglucósidos demuestran
actividad contra muchas bacterias grampositivas, nunca deben usarse solos para tratar infecciones causadas
por estos microorganismos, tanto porque existe una experiencia clínica mínima con tales infecciones como
porque se dispone de alternativas menos tóxicas. Los aminoglucósidos son inferiores a los lactámicos β como
monoterapia en el tratamiento de las infecciones por Pseudomonas, en particular en pacientes neutropénicos
febriles.
Propiedades generales de los aminoglucósidos
Debido a las similitudes de los aminoglucósidos, se presenta en forma breve un resumen de sus propiedades.
A. Absorción, distribución, metabolismo y excreción
Los aminoglucósidos no se absorben desde el tubo digestivo. Tampoco se difunden bien dentro del ojo,
próstata, bilis, sistema nervioso central y líquido cefalorraquídeo después de su inyección parenteral.
La vida media sérica es de dos a tres horas en pacientes con función renal normal. La excreción tiene
lugar casi por completo por filtración glomerular. La hemodiálisis o la hemofiltración continua remueve los
aminoglucósidos de manera efectiva.
B. Dosificación y efecto de la función renal comprometida
En personas con función renal normal que son portadoras de infecciones gramnegativas, la dosificación de
la amikacina es de 15 mg/kg/día en una dosis diaria única; la de la gentamicina, tobramicina o netilmicina
es de 5-7 mg/kg inyectados una vez diaria. Una sola gran dosis diaria de gentamicina, tobramicina,
netilmicina o amikacina es tan eficaz como —y no más nefrotóxica— la dosificación tradicional de cada
ocho a 12 horas. Cuando se administra una sola gran dosis diaria no se requieren niveles máximos. Los
niveles de aminoglucósidos mínimos deben ser indetectables en pacientes con composición corporal y
función renal normales que reciben una dosificación de una vez diaria. Algunos médicos recomiendan la
vigilancia de los niveles séricos 12-18 horas después de la dosis y la extensión del intervalo a cada 48-72
horas para pacientes con niveles de aminoglucósidos elevados. Otros sugieren mantener el intervalo de
dosificación, pero con disminución de la dosis. Los pacientes con enfermedad renal, sobrecarga de volumen
u obesidad, tienen alterada la depuración de antibióticos o el volumen de distribución. En pacientes con
función renal o composición corporal anormal, una dosificación de una vez diaria no se recomienda y los
niveles de aminoglucósidos se recomiendan para guiar la dosificación. Para la dosificación más tradicional,
son deseables niveles máximos > 6 µg/ml en el tratamiento de la infección gramnegativa seria, como
la neumonía. Los niveles mínimos > 2 µg/ml se han relacionado con una incidencia elevada de nefrotoxicidad.
En pacientes con composición corporal normal deben emplearse regímenes de dosificación de una vez diaria.
Se recomiendan dosis reducidas de gentamicina (1 mg/kg cada ocho horas) cuando se usa de forma sinérgica
con lactámicos β o vancomicina en el tratamiento de una infección seria por gérmenes grampositivos
(p. ej., endocarditis enterocócica). Los aislados bacterianos con MIC “susceptible” de 1-4 µg/ml tratados con
aminoglucósidos conducen a una probabilidad demasiado baja de buenos resultados clínicos. Es probable que
incrementar las dosis de aminoglucósidos para aumentar las posibilidades de mejorar el resultado condicione
un riesgo mayor de ototoxicidad y nefrotoxicidad.
C. Efectos adversos
Todos los aminoglucósidos pueden causar ototoxicidad y nefrotoxicidad. Comparada con la nefrotoxicidad,
es mucho más probable que la ototoxicidad sea irreversible y acumulativa, que se presente como pérdida
de la audición (daño coclear), que primero se nota con los tonos de alta frecuencia, o como daño vestibular,
que se manifiesta por vértigo y ataxia. Es probable que la amikacina sea más tóxica para la cóclea que la
gentamicina, tobramicina o netilmicina. La nefrotoxicidad suele ser reversible y sucede con frecuencia similar
con gentamicina, tobramicina, amikacina y netilmicina.
En dosis muy altas, que suelen formar parte de la irrigación de un peritoneo inflamado, los aminoglucósidos
pueden ser neurotóxicos, ya que producen un efecto tipo curare con bloqueo neuromuscular reversible que
acaba en una parálisis respiratoria.
1. Estreptomicina
La dosificación usual de la estreptomicina es de 15-25 mg/kg/día (alrededor de 1 g/día) inyectada en una o dos
dosis divididas por vía intramuscular. Si se inyecta en más de 30-60 minutos, también puede administrarse
por vía intravenosa. La estreptomicina exhibe todos los efectos adversos que se vinculan de manera típica
con los aminoglucósidos, sin embargo, posee mayor toxicidad vestibular y quizá menos nefrotoxicidad cuando
se la compara con la gentamicina.
La resistencia surge con gran rapidez y ha llegado a generalizarse tanto que sólo se conservan unas pocas
indicaciones para este fármaco: peste y tularemia; endocarditis causada por E. faecalis o estreptococos
viridans (se usa junto con penicilina o vancomicina) en cepas que son susceptibles a niveles altos de
estreptomicina (p. ej., ≤ 2 000 µg/ml) —la estreptomicina puede sustituir a la gentamicina en este
contexto— tuberculosis activa cuando otros fármacos menos tóxicos no pueden usarse, y brucelosis aguda
(en combinación con tetraciclina).
2. Neomicina, kanamicina y paromomicina
Estos aminoglucósidos guardan entre sí una relación cercana, con actividad similar y resistencia cruzada
completa. Su uso sistémico ha sido abandonado, ya que provocan ototoxicidad y nefrotoxicidad.
La neomicina, a menudo combinada con bacitracina y polimixina, es un componente de numerosos ungüentos
y cremas de venta sin receta. Mientras la mezcla farmacológica cubre la mayoría de los estafilococos,
estreptococos y bacterias gramnegativas más probables de encontrar, la eficacia de la aplicación tópica es
cuestionable.
La neomicina o la kanamicina pueden dar origen a reacciones alérgicas cuando se aplican de forma tópica
sobre la piel o los ojos.
La paromomicina, una sustancia muy relacionada con la neomicina y la kanamicina, se absorbe poco tras su
administración oral y sobre todo se la usa para tratar la amebiasis intestinal asintomática y, en dosis de 25-30
mg/kg/día en tres dosis divididas por siete días, para tratar la giardiasis en el embarazo. Una dosificación de
500 mg por vía oral tres o cuatro veces por día muestra alguna efectividad en la criptosporidiosis del VIH/sida.
3. Amikacina
La amikacina es un derivado semisintético de la kanamicina. Presenta algún grado de resistencia contra
enzimas que inactivan la gentamicina y la tobramicina. Muchas bacterias entéricas gramnegativas —como
varias cepas resistentes a la gentamicina de Proteus, Enterobacter y Serratia— son inhibidas. Después de la
inyección de 15 mg/kg/día de amikacina divididos cada 12 horas, los niveles séricos máximos son de 20-30
µg/ml. Además de emplearse en las infecciones gramnegativas serias, en ocasiones la amikacina se incluye
con otros fármacos en el tratamiento de los complejos M. avium y M. fortuitum.
Como todos los aminoglucósidos, la amikacina es nefrotóxica y ototóxica (en particular para la división
auditiva del octavo par craneal). Los niveles del fármaco deben vigilarse en pacientes con enfermedad renal
crónica.
4. Gentamicina
Con dosis de 5-7 mg/kg/día de este aminoglucósido, los valores séricos son suficientes para el efecto
bactericida contra la mayoría de los microorganismos gramnegativos. En general, los enterococos son
resistentes, sin embargo, la adición de gentamicina a agentes activos contra la pared celular, como la
penicilina o vancomicina, se acompaña de una actividad bactericida mayor contra este agente patógeno.
Indicaciones, dosificaciones y vías de administración
La gentamicina se usa en infecciones serias causadas por bacterias gramnegativas. La dosificación usual es
de 5-7 mg/kg/día por vía intravenosa administrados una vez por día. En la endocarditis debida a estreptococos
viridans o E. faecalis, la gentamicina en dosis sinérgicas más bajas (3 mg/kg/día) se combina con penicilina
o ampicilina. Una sola dosis diaria de 3 mg/kg es tan efectiva como la dosis diaria dividida en el tratamiento
sinérgico de la endocarditis debida a estreptococos viridans. En la enfermedad renal, la dosis debe ajustarse
como se explica antes.
5. Tobramicina
La tobramicina recuerda mucho a la gentamicina en la actividad antibacteriana, toxicidad y propiedades
farmacológicas, y exhibe resistencia cruzada parcial. Es más activa que la gentamicina contra P. aeruginosa,
pero mucho menos activa que la gentamicina cuando se usa de manera sinérgica con la penicilina para la
endocarditis enterocócica. La dosificación es la misma que la gentamicina. La tobramicina también se administra
por aerosol (300 mg dos veces diarias) a pacientes con fibrosis quística. Esto mejora la función pulmonar y
disminuye la colonización con Pseudomonas sin toxicidad y con selección mínima de cepas resistentes.
La netilmicina comparte muchas características con la gentamicina y la tobramicina y puede darse en una
dosificación similar. Puede ser menos ototóxica y menos nefrotóxica que los otros aminoglucósidos.
Banerjee S et al. Monitoring aminoglycoside level. BMJ 2012;345:e6354. [PubMed: 23044986]
Smyth AR et al. Once-daily versus multiple-daily dosing with intravenous aminoglycosides for cystic fibrosis.
Cochrane Database Syst Rev 2012 Feb 15;2:CD002009. [PubMed: 22336782]
POLIMIXINAS
Las polimixinas (colistina y polimixina B) son polipéptidos básicos que son bactericidas para ciertos bacilos
aerobios gramnegativos, como Pseudomonas. Debido a su escasa distribución en los tejidos y a su toxicidad
sustancial (sobre todo, nefrotoxicidad y neurotoxicidad), el uso sistémico de estos agentes se ha limitado
a infecciones causadas por microorganismos gramnegativos resistentes a múltiples fármacos que sólo son
sensibles a las polimixinas. La colistina se ha usado con frecuencia cada vez mayor en el tratamiento de
Acinetobacter baumanii y P. aeruginosa panresistentes. En el tratamiento de los pacientes con cáncer y
P. aeruginosa resistente a múltiples fármacos se ha encontrado que la colistina es más efectiva que otras
opciones antibacterianas. La experiencia más reciente sugiere que la colistina produce menos nefrotoxicidad
y neurotoxicidad que los antes descritos. Las dosis más altas de colistina se vinculan con un aumento del
éxito microbiológico y una disminución de la mortalidad a siete días, sin embargo, también van seguidas de
un empeoramiento de la función renal.
Florescu DF et al. What is the efficacy and safety of colistin for the treatment of ventilator-associated
pneumonia? A systematic review and meta-regression. Clin Infect Dis 2012;54(5):670–680. [PubMed:
22322268]
Vicari G et al. Association between colistin dose and microbiologic outcomes in patients with multidrugresistant gram-negative bacteremia. Clin Infect Dis 2013;56(3):398–404. [PubMed: 23090926]
Yahav D et al. Colistin: new lessons on an old antibiotic. Clin Microbiol Infect 2012;18(1):18–29. [PubMed:
22168320]
FÁRMACOS ANTITUBERCULOSOS
Existen problemas singulares con el tratamiento de la tuberculosis y otras infecciones micobacterianas. Los
microorganismos son intracelulares, tienen largos periodos de inactividad metabólica y tienden a desarrollar
resistencia a cualquier fármaco. Por consiguiente, se utiliza el tratamiento de fármacos combinados para
retrasar el surgimiento de esta resistencia. Los fármacos de primera línea, que se usan juntos cada vez más
en todas las tuberculosis, son isoniazida, etambutol, rifampina y pirazinamida.
Véase el capítulo 9 para una descripción de estos medicamentos.
FÁRMACOS ALTERNATIVOS EN EL TRATAMIENTO DE LA TUBERCULOSIS
Los fármacos que se listan a continuación en orden alfabético por lo regular sólo se toman en cuenta en caso
de resistencia farmacológica (clínica o de laboratorio) a los fármacos de primera línea.
La capreomicina es un agente inyectable que se administra por vía intramuscular en dosis de 15-30 mg/
kg/día (dosis máxima 1 g). Las principales toxicidades son la ototoxicidad (tanto vestibular como coclear) y la
nefrotoxicidad. Si el fármaco debe usarse en pacientes mayores, la dosis no debe exceder de 750 miligramos.
La cicloserina, un agente bacteriostático, se administra en dosis de 15-20 mg/kg (sin exceder 1 g) por
vía oral y ha sido usado en regímenes de retratamiento y para la terapia primaria de M. tuberculosis muy
resistentes. Puede inducir una variedad de disfunciones del sistema nervioso central y reacciones psicóticas.
La clofazimina es un colorante de la fenazina que se usa en el tratamiento de la lepra y que muestra
actividad in vitro contra el complejo M. avium y contra Mycobacterium tuberculosis. Se administra por vía
oral en una sola dosis diaria de 100 mg para el tratamiento de la enfermedad por el complejo M. avium. Su
eficacia clínica para el tratamiento de la tuberculosis no se ha establecido. Los efectos adversos incluyen
náusea, vómito, dolor abdominal y decoloración de la piel.
La etionamida, como la cicloserina, es bacteriostática y se administra por vía oral en una dosis de
15-20 mg/kg (dosis máxima 1 g). Ha sido usada en un esquema combinado, pero se tolera mal y produce
una marcada irritación gástrica.
Las fluoroquinolonas ofloxacina, levofloxacina, ciprofloxacina y moxifloxacina son activas in vitro contra M.
tuberculosis, con MIC de 0.25-2 µg/ml. Está demostrado que estos fármacos son eficaces en el tratamiento
de la tuberculosis en pacientes que no pueden tomar isoniazida, rifampina y pirazinamida, pese a ello, en
algunas series se ha descrito la aparición rápida de resistencia. Las dosis incluyen ciprofloxacina, 750 mg por
vía oral dos veces diarias; ofloxacina, 400 mg por vía oral dos veces diarias, y levofloxacina, 750 mg por vía
oral una vez por día.
La linezolida es efectiva para lograr la conversión del cultivo en pacientes refractarios al tratamiento,
con tuberculosis pulmonares muy resistentes. Sin embargo, el uso a largo plazo de este agente para la
tuberculosis se relaciona con importantes efectos colaterales, en particular la dosis diaria de 600 miligramos.
Lee M et al. Linezolid for treatment of chronic extensively drug-resistant tuberculosis. N Engl J Med
2012;367(16):1508–1518. [PubMed: 23075177]
RIFAMICINAS
Además de su uso como un agente primario en el tratamiento de la tuberculosis, la rifampina se usa como
adjunto en el tratamiento de las infecciones por S. aureus. Cuando se usa como monoterapia, es habitual el
surgimiento rápido de resistencia a la rifampina por parte de los estafilococos. Sin embargo, cuando se añade
a otros agentes primarios antiestafilocócicos, la rifampina mejora los resultados en el tratamiento del equipo
protésico infectado. La rifaximina, un derivado de la rifamicina, no se absorbe, y alcanza valores muy altos
en las heces, además de presentar un amplio espectro de actividad antibacteriana, entre los que se incluyen
microorganismos aerobios y anaerobios grampositivos y gramnegativos. Está aprobada para usar en la mujer
que no está embarazada y en personas de doce años y mayores para tratar la diarrea no invasiva del viajero
(200 mg tres veces por día durante tres días) y no debe usarse en caso de diarrea disentérica o fiebre.
En forma consistente, las rifamicinas exhiben una potente actividad in vitro contra C. difficile, y pequeños
estudios sugieren que la rifaximina es útil, en particular en el tratamiento de pacientes con enfermedad
recurrente. Otros potenciales usos incluyen la profilaxis de la diarrea del viajero (200 mg/día) y el tratamiento
de la encefalopatía hepática (400 mg dos veces diarias). La rifaximina puede ser útil en el tratamiento del
síndrome de intestino irritable en ciertos pacientes. Es bien tolerada y segura. La rifapentina, una rifamicina
de acción prolongada, en combinación con la isoniazida, puede administrarse una vez por semana durante 12
semanas en el tratamiento de la tuberculosis latente. La monoterapia con isoniazida por nueve meses se ha
considerado el estándar de oro contra la tuberculosis latente, y es probable que este nuevo régimen pueda
resultar en una mejoría de la adherencia del paciente.
Pimentel M et al. TARGET Study Group. Rifaximin therapy for patients with irritable bowel syndrome without
constipation. N Engl J Med 2011;364(1):22–32. [PubMed: 21208106]
Sterling TR et al.; TB Trials Consortium PREVENT TB Study Team. Three months of rifapentine and isoniazid
for latent tuberculosis infection. N Engl J Med 2011;365(23):2155–2166. [PubMed: 22150035]
SULFONAMIDAS Y FÁRMACOS ANTIFOLATO
Actividad antimicrobiana
Las sulfonamidas son análogos estructurales del ácido P-aminobenzoico (PABA) y compiten con el PABA
para bloquear su conversión en ácido dihidrofólico. Los microorganismos que utilizan PABA en la síntesis de
folatos y pirimidinas resultan inhibidos. Las células animales y algunos microorganismos resistentes (p. ej.,
enterococos) usan folato exógeno y, por tanto, las sulfonamidas no los afectan.
La trimetoprima y la pirimetamina son compuestos que inhiben la conversión del ácido dihidrofólico en
ácido tetrahidrofólico mediante el bloqueo de la enzima reductasa de dihidrofolato. Por lo general, estos dos
agentes se utilizan en combinación con otros fármacos (de manera habitual, sulfonamidas) para prevenir o
tratar diversas infecciones bacterianas y parasitarias. A dosis altas, todos pueden inhibir a la reductasa de
dihidrofolato de los mamíferos, pero desde la perspectiva clínica esto constituye un problema sólo con la
pirimetamina. El ácido folínico (leucovorina) se administra junto con la pirimetamina para reducir el riesgo de
supresión de la médula ósea.
Rara vez las sulfonamidas se usan solas en el tratamiento de la infección bacteriana. Cuando se utilizan
combinadas con otros fármacos, las sulfonamidas son útiles en el tratamiento de la toxoplasmosis y la
neumocistosis.
La combinación de trimetoprima (una parte) más sulfametoxazol (cinco partes) es bactericida para E. coli,
Klebsiella, Enterobacter, Salmonella y Shigella, aunque en todos estos microorganismos ha surgido una
resistencia sustancial. También es activa contra muchas cepas de Serratia, Providencia, S. maltophilia,
B. cepacia (de manera formal, Pseudomonas cepacia), y Burkholderia pseudomallei, pero no contra P.
aeruginosa. Es inactiva contra anaerobios y enterococos, pero inhibe la mayoría de los aislados de Nocardia
y S. aureus (incluido S. aureus resistente a la meticilina) y alrededor de 50% de los de S. epidermidis, M.
catarrhalis, H. influenzae, H. ducreyi, L. monocytogenes.
Farmacocinética y administración
Trimetoprima-sulfametoxazol se absorbe bien desde el tubo digestivo y se distribuye en forma amplia en
tejidos y líquidos, como el líquido cefalorraquídeo, y se alcanzan valores séricos similares tanto con la
administración intravenosa como con la oral. Se requiere el ajuste de la dosificación en casos de insuficiencia
renal (depuración de la creatinina ≤ 50 ml/min).
Usos clínicos
Las indicaciones actuales de las sulfonamidas se destacan abajo.
A. Infecciones de las vías urinarias
Las sulfonamidas inhiben de forma moderada a las bacterias coliformes, la causa más extendida de
infecciones de vías urinarias. Sin embargo, la resistencia de E. coli a las sulfonamidas es habitual y la IDSA
advierte contra el uso de éstas en comunidades con altas (es decir, > 20%) tasas de resistencia. Como la
trimetoprima se concentra en la próstata, la trimetoprima-sulfametoxazol, una tableta de potencia doble dos
veces diarias durante 14-21 días, es efectiva en la prostatitis aguda. En la prostatitis crónica está indicado
el tratamiento por seis a 12 semanas. En vista del incremento creciente de CA-MRSA, la trimetoprimasulfametoxazol es un fármaco de elección en el tratamiento de este microorganismo en el paciente externo.
Las evaluaciones epidemiológicas demuestran que los antibacterianos sólo tienen un papel moderado en el
tratamiento de la infección de la piel y los tejidos blandos debida a CA-MRSA. No obstante, la trimetoprimasulfametoxazol produce una excelente cobertura contra este agente patógeno y se utiliza con mucha
frecuencia en el tratamiento de estas infecciones comunitarias.
B. Infecciones parasitarias
La trimetoprima-sulfametoxazol es efectiva para la profilaxis y tratamiento de la neumonía por Pneumocystis
y en el tratamiento de la infección por Cyclospora y la infección por Isospora belli. En el tratamiento de
la neumonía por Pneumocystis, 15 mg/kg/día de trimetoprima (con 75 mg/kg/día de sulfametoxazol)
en tres o cuatro dosis divididas se administra por vía intravenosa o por vía oral —según la gravedad
de la enfermedad— durante tres semanas. La dosis profiláctica es de 160 mg trimetoprima + 800 mg
sulfametoxazol diarios o tres veces por semana. (Cuando se elige el esquema diario, también ejerce una
profilaxis efectiva contra la encefalitis toxoplásmica.) En el VIH/sida, la infección por I. belli se ha tratado
con éxito con 160 mg trimetoprima + 800 mg sulfametoxazol por vía oral cuatro veces por día durante 10
días, seguida de la administración dos veces diarias por tres semanas. La ciclosporiasis se trata con éxito con
160 mg de trimetoprima y 800 mg de sulfametoxazol dos veces diarias por siete a 10 días. La sulfadiazina
con pirimetamina también se usa para tratar y prevenir la recurrencia de toxoplasmosis.
C. Otras infecciones bacterianas
Las sulfonamidas son los fármacos de elección para las infecciones por Nocardia. La trimetoprimasulfametoxazol se distribuye en forma amplia en los tejidos, penetra dentro del líquido cefalorraquídeo, y ha
sido usada para tratar meningitis causadas por bacilos gramnegativos, aunque se prefieren las cefalosporinas
de tercera generación por la mayor clínica que se tiene con ellas.
La trimetoprima-sulfametoxazol también es efectiva para las infecciones por Enterobacter, B. pseudomallei
(melioidosis), S. maltophilia o B. cepacia; en combinación con la rifampina, se utiliza para erradicar a los
portadores nasofaríngeos de estafilococos; en la profilaxis contra la enfermedad meningocócica cuando
predominan cepas susceptibles; en la profilaxis contra Pneumocystis en los receptores de trasplantes de
órganos, y para el tratamiento de la meningitis por L. monocytogenes.
D. Lepra
Ciertas sulfonas se utilizan de forma extensa (véase después).
Efectos adversos
Las reacciones adversas a las sulfonamidas se suscitan en 10-15% de los pacientes que no tienen VIH/sida
(no suele pasar de un exantema menor o un malestar gastrointestinal) y en hasta 50% de los pacientes con
VIH/sida (los signos que predominan son el exantema, la fiebre, neutropenia, y trombocitopenia, a menudo
de la suficiente gravedad para exigir la descontinuación del tratamiento). Los eventos adversos son de origen
multifactorial, e incluyen hipersensibilidad, toxicidad y reacciones idiosincráticas.
A. Efectos colaterales sistémicos
Fiebre, exantemas, urticaria; náusea, vómito o diarrea; estomatitis, conjuntivitis, artritis, meningitis
aséptica, dermatitis exfoliativa; depresión de la médula ósea, trombocitopenia, anemia hemolítica (en la
deficiencia de G6PD) o anemia aplásica, granulocitopenia, reacciones leucemoides; hepatitis, poliarteritis
nodosa, vasculitis, síndrome de Stevens-Johnson; hiperpotasemia reversible, y se han informado muchas
más. Debido al riesgo de síndrome de Stevens-Johnson, los pacientes con un exantema previo después de
trimetoprima-sulfametoxazol no deben recibir el fármaco otra vez.
Los pacientes intolerantes a la trimetoprima-sulfametoxazol y positivos al VIH pueden ser desensibilizados
a menudo. En tanto existe un buen número de protocolos de desensibilización, se ha informado una tasa
exitosa de 70% después de administrar 0.004 mg de trimetoprima/0.02 mg de sulfametoxazol en suspensión
oral, para luego incrementar la dosis diez veces cada hora hasta alcanzar una dosis final de 160 mg de
trimetoprima/500 mg de sulfametoxazol.
B. Trastornos de las vías urinarias
Las sulfonamidas antiguas eran relativamente insolubles y podían precipitarse en orina. Las sulfonamidas
más utilizadas en la actualidad (sulfametoxazol) son muy solubles, y la vieja advertencia de tomar
muchos líquidos ya no se justifica. Las sulfonamidas han sido implicadas en la nefritis intersticial. Los
pacientes con toxoplasmosis que reciben tratamiento con dosis altas de sulfadiazina están predispuestos
a la cristaluria.
Gupta K et al. International clinical practice guidelines for the treatment of acute uncomplicated cystitis and
pyelonephritis in women: a 2010 update by the Infectious Diseases Society of America and the European
Society for Microbiology and Infectious Diseases. Clin Infect Dis 2011;52(5):e103–120. [PubMed: 21292654]
Sibanda EL et al. Does trimethoprim-sulfamethoxazole prophylaxis for HIV induce bacterial resistance to other
antibiotic classes? Results of a systematic review. Clin Infect Dis 2011;52(9):1184–1194. [PubMed: 21467024]
SULFONAS USADAS EN EL TRATAMIENTO DE LA LEPRA
Varios fármacos que guardan una relación cercana con las sulfonamidas (p. ej., dapsona) han sido usados
con éxito en el tratamiento a largo plazo de la lepra. Las manifestaciones clínicas de la lepra lepromatosa
y tuberculoide pueden suprimirse a menudo mediante la extensión del tratamiento durante muchos años.
Cuando menos 5-30% de los microorganismos Mycobacterium leprae son resistentes a la dapsona, de
modo que se propugna el tratamiento combinado inicial con rifampina. La dapsona, 100 mg diarios, es un
tratamiento efectivo para la neumonía por Pneumocystis leve a moderada en el sida cuando se combina con
trimetoprima, 15-20 mg/kg/día en cuatro dosis divididas. A una dosis de 50-100 mg diarios o 100 mg dos
o tres veces por semana, representa una profilaxis efectiva para la infección por Pneumocystis jiroveci y,
cuando se combina con pirimetamina, 50 mg por semana, también previene la encefalitis por Toxoplasma en
los pacientes infectados por el VIH.
Absorción, metabolismo y excreción
Todas las sulfonas se absorben bien desde el intestino, se distribuyen con amplitud a todos los tejidos, y
tienden a retenerse en la piel, músculo, hígado, y riñón. La piel leprosa contiene diez veces más fármaco que
la piel normal. Las sulfonas se excretan dentro de la bilis y se reabsorben por el intestino, lo que prolonga los
niveles sanguíneos terapéuticos. La excreción dentro de la orina es variable, y el fármaco aparece en orina
bajo la forma predominante de un conjugado de ácido glucurónico.
Dosificaciones y vías de administración
Véase la sección de Lepra del capítulo 33 para las recomendaciones.
Efectos adversos
Las sulfonas pueden causar cualesquiera de los efectos colaterales que se listan antes para las sulfonamidas.
Si se toma en cuenta que las sulfonas pueden tener reacciones cruzadas con las sulfonamidas, no deben
usarse en los pacientes que experimentaron eventos adversos significativos por las sulfonamidas. Anorexia,
náusea y vómito son comunes. También pueden provocar hemólisis, metahemoglobinemia o agranulocitosis.
Siempre ha de determinarse el estado de la G6PD antes de comenzar un tratamiento con dapsona. Si las
sulfonas no se toleran, la clofazimina puede sustituirse.
FÁRMACOS ESPECIALIZADOS USADOS CONTRA LAS BACTERIAS
1. Bacitracina
Este polipéptido presenta actividad selectiva contra las bacterias grampositivas. Debido a que produce
nefrotoxicidad grave cuando se administra por vía sistémica, su uso se ha limitado a su aplicación tópica en
las lesiones superficiales, de manera habitual en combinación con polimixina o neomicina.
2. Mupirocina
La mupirocina (o ácido seudomónico) es un antibiótico natural producido por Pseudomonas fluorescens
y activo contra la mayoría de los grampositivos cocos, como los S. aureus susceptibles y resistentes a
la meticilina y la mayoría de los estreptococos (pero no los enterococos). Usado en forma tópica, es
algo efectivo para eliminar el estado de portador nasal de estafilococos en la mayoría de los pacientes
hasta por tres meses después de su aplicación en las narinas dos veces diarias durante cinco días. Sin
embargo, se produce la colonización recurrente (50% al final de un año), y cuando la mupirocina se usa
a largo plazo durante meses, puede surgir resistencia. Se han observado altas tasas de resistencia a la
mupirocina en aislados de S. aureus resistentes a la meticilina en pacientes quirúrgicos de la unidad de
cuidados intensivos, pese al uso intrahospitalario mínimo de la mupirocina. Este hallazgo sugiere que el
beneficio de la mupirocina es limitado. La aplicación mensual por cinco días cada mes hasta por un año
disminuye la colonización estafilocócica, la cual a su vez reduce el riesgo de infecciones estafilocócicas
de la piel recurrentes. Los estudios demuestran una reducción relacionada en las infecciones pulmonares
estafilocócicas posoperatorias en los pacientes colonizados tratados con mupirocina. Si es más efectiva
que la trimetoprima-sulfametoxazol o la dicloxacilina más rifampina para la erradicación de los portadores
estafilocócicos nasales se desconoce. La IDSA recomienda el uso de mupirocina con clorhexidina, de
preferencia durante el empleo de antibacterianos orales para la descolonización de S. aureus resistentes a
la meticilina. La mupirocina parece ser igual a los lactámicos β orales en el tratamiento del impétigo leve.
3. Clindamicina
La clindamicina es activa contra microorganismos grampositivos como S. pneumoniae, estreptococos
viridans, estreptococos del grupo A y S. aureus, aunque se ha descrito resistencia en todos estos
microorganismos. Los neumococos o estafilococos con un mecanismo de resistencia basado en el flujo de
salida pueden tratarse con efectividad mediante la clindamicina. Sin embargo, los aislados con resistencia
de la metilasa ribosómica también son resistentes a la clindamicina. Los enterococos y la mayoría de
los S. epidermidis también son resistentes. Sin embargo, en estos momentos la mayoría de los aislados
de CA-MRSA suele ser susceptible a la clindamicina. En aquellas circunstancias en las que los aislados de
CA-MRSA demuestran resistencia a los macrólidos pero susceptibilidad a la clindamicina, se recomiendan
pruebas microbiológicas adicionales (prueba “D”) para confirmar la efectividad de la clindamicina. En general
se administra una dosificación de 0.15-0.3 g cada seis horas cuando se escoge la vía oral para el tratamiento
de una infección bacteriana. Este antibiótico se distribuye en forma amplia en los tejidos, pero no en el
líquido cefalorraquídeo. Su excreción primaria no es renal. En la actualidad, la clindamicina se recomienda
como un fármaco alternativo para la profilaxis contra la endocarditis después de ciertos procedimientos
dentales en pacientes alérgicos a la amoxicilina. La clindamicina, 300 mg por vía oral dos veces diarias por
siete días, puede usarse como una alternativa al metronidazol para el tratamiento de la vaginosis bacteriana.
La aplicación tópica de una crema vaginal al 2% una o dos veces diarias durante siete días también es
efectiva. La clindamicina es activa contra la mayoría de los anaerobios, lo que incluye a microorganismos
de los géneros Prevotella, Clostridium, Peptococcus, Peptostreptococcus y Fusobacterium. Sin embargo,
hasta 25% de los aislados de Bacteroides es resistente, y es conveniente considerar agentes alternativos
para las infecciones serias debidas a estos microorganismos. Se usa con frecuencia para tratar infecciones
menos graves en las que los anaerobios son una parte significativa de los agentes patógenos (p. ej.,
neumonía por aspiración, infecciones abdominales y pélvicas), a menudo en combinación con otros fármacos
(aminoglucósidos, cefalosporinas, fluoroquinolonas). Los pacientes con una infección adquirida en el hospital
han de recibir 600-900 mg de clindamicina por vía intravenosa cada ocho horas. La clindamicina es efectiva
en el tratamiento de la osteomielitis estafilocócica, en particular en niños. Debido a que modelos tisulares
documentan que la clindamicina disminuye de manera significativa la producción de toxinas, la adición de
clindamicina a la penicilina en el tratamiento del síndrome de choque tóxico atribuible a estreptococos del
grupo A se utiliza a menudo. En combinación con la primaquina, la clindamicina es efectiva en la neumonía
por Pneumocystis, y asociada con quinina es de valor para el paludismo falciparum. En tanto útil en el
absceso cerebral, la clindamicina es ineficaz en la meningitis.
Los efectos colaterales usuales son diarrea, náusea y exantemas. La colitis secundaria a antibióticos se
ha vinculado a la administración de clindamicina y otros antibióticos y se debe a una toxina necrosante
producida por C. difficile. Amerita un comentario aparte que el antecedente de haber usado clindamicina no
constituye un factor de riesgo para la cepa hipervirulenta de C. difficile. Al contrario, la recepción previa de
fluoroquinolonas es un factor de riesgo significativo. De manera habitual, C. difficile es susceptible y puede
ser tratado con metronidazol o vancomicina por vía oral (véase después).
4. Metronidazol y tinidazol
El metronidazol es un fármaco antiprotozoarios (véase el cap. 35) también activo contra la mayoría de los
bacilos anaerobios gramnegativos (es decir, Bacteroides, Prevotella, Fusobacterium), así como de las especies
de Clostridium, pero muestra actividad mínima contra muchos microorganismos anaerobios grampositivos
y microaerófilos. Se absorbe bien después de su administración oral y se distribuye en forma amplia en los
tejidos. Penetra bien en el líquido cefalorraquídeo, donde produce niveles similares a los del suero. El fármaco
se metaboliza en el hígado, y se requiere reducir la dosificación en la insuficiencia hepática grave o en la
disfunción biliar. El tinidazol presenta un espectro de actividad idéntico al del metronidazol.
El metronidazol se usa para tratar amebiasis y giardiasis (véase el cap. 35) y en las siguientes circunstancias:
1. Las vaginitis causadas por Trichomonas vaginalis pueden tratarse con una sola dosis de metronidazol
o tinidazol (2 g) o 500 mg por vía oral tres veces por día durante siete días. La vaginosis bacteriana
se trata con 500 mg de metronidazol dos veces diarias por siete días. La crema vaginal (0.75%) de
metronidazol aplicada dos veces diarias durante cinco días también es efectiva.
2. En las infecciones por anaerobios, el metronidazol puede darse por vía oral o intravenosa, 500 mg tres
veces por día. En contraste con la clindamicina o la cefoxitina y el cefotetán, el metronidazol es activo
casi contra todos los aislados de B. fragilis.
3. El metronidazol es menos caro e igual de eficaz que la vancomicina oral para el tratamiento de la colitis
por C. difficile y representa el fármaco de elección para la enfermedad leve a moderada. Se recomienda
una dosificación de 500 mg por vía oral tres veces por día. Si la medicación oral no puede emplearse
en el tratamiento de la colitis por C. difficile, puede intentarse el metronidazol intravenoso en la misma
dosis, sin embargo, la eficacia de esta vía no está demostrada. Debido al surgimiento de enterococos
resistentes a la vancomicina como un agente patógeno mayor y al papel de la vancomicina oral en la
selección de estos microorganismos resistentes, el metronidazol debe usarse como primera línea de
tratamiento para la enfermedad leve a moderada por C. difficile. En tanto que el metronidazol y la
vancomicina son igual de efectivos en el tratamiento de la enfermedad leve a moderada por C. difficile,
la vancomicina oral es superior al metronidazol en el tratamiento de la enfermedad grave.
4. Preparación del colon antes de una cirugía intestinal.
5. Tratamiento del absceso cerebral, a menudo en combinación con penicilina o una cefalosporina de
tercera generación.
6. En combinación con claritromicina y omeprazol en el tratamiento de las infecciones por H. pylori.
Los efectos adversos incluyen estomatitis, náusea y diarrea. En ocasiones, la ingestión de alcohol mientras
se toma metronidazol resulta en una reacción tipo disulfiram. Con el uso prolongado a dosis altas, es posible
que se desarrolle una neuropatía periférica reversible. El metronidazol puede disminuir el metabolismo
de la warfarina, lo que exige ajustar la dosificación de esta última. El metronidazol es carcinógeno en
ciertos modelos de animales y mutágeno para ciertas bacterias, pero tales efectos no han representado un
incremento del riesgo de cáncer en seres humanos.
Cohen SH et al. Clinical practice guidelines for Clostridium difficile infection in adults: 2010. Update by the
Society for Healthcare Epidemiology of America (SHEA) and the Infectious Diseases Society of American
(IDSA). Infect Control Hosp Epidemiol;31(5):431–455. [PubMed: 20307191]
5. Vancomicina
La vancomicina es bactericida para la mayoría de los microorganismos grampositivos, en particular
estafilococos y estreptococos, sin embargo, es bacteriostática para la mayoría de los enterococos. No
obstante su actividad contra los estafilococos, la vancomicina mata con más lentitud cuando se compara con
la nafcilina. Aunque la vancomicina ha conservado su actividad contra estafilococos y estreptococos, han
surgido cepas de enterococos (en particular, E. faecium) resistentes a la misma. Se han observado S. aureus
con sensibilidad parcialmente intermedia y en parte muy resistentes a la vancomicina en pacientes que
reciben un tratamiento a largo plazo de vancomicina. La vancomicina no se absorbe desde el tubo digestivo
y, por tanto, es útil por vía oral sólo para el tratamiento de la enterocolitis secundaria al uso de antibióticos.
Para su efecto sistémico, el fármaco debe administrarse por vía intravenosa (30 mg/kg/día en dos o tres dosis
divididas). La vancomicina se excreta en primer lugar por vía renal. En la enfermedad renal de etapa final,
la vida media puede extenderse a ocho días. La vancomicina se depura mediante la hemodiálisis de alto
flujo y la hemofiltración arteriovenosa continua (CAVH), lo que provoca la necesidad de una dosificación
mayor. En pacientes con deterioro de la función renal, el intervalo de dosificación se determina por la
medición de los valores séricos mínimos. Cuando los valores séricos mínimos declinan a 10-15 µg/ml, es
necesario repetir la dosificación, en particular en el tratamiento de la infección grave. Como ejemplo, una
dosificación más agresiva con valores séricos mínimos >15 µg/ml ha sido recomendada en el tratamiento
de la neumonía relacionada con el ventilador por S. aureus resistente a la meticilina. Sin embargo, no se ha
podido demostrar el vínculo entre estas concentraciones mínimas elevadas y la eficacia. Grandes dosis (≥ 4 g
diarios) se han vinculado con la aparición de nefrotoxicidad reversible leve. La eficacia de la vancomicina
correlaciona de cerca con la farmacocinética/farmacodinamia. De manera específica, el área bajo la curva
dividida por la concentración inhibitoria mínima (MIC) > 400 ha sido vinculada con resultados favorables en
la infección seria debida a S. aureus. Si se toma en cuenta esta relación, la MIC es crítica en la toma de
la decisión de usar vancomicina; en aquellas instancias en las cuales la MIC es ≥ 2 µg/ml (o ≥ 1.5 µg/ml
por la E-test), deben usarse alternativas a la vancomicina. Éstas incluyen daptomicina, linezolida, televancina
y otros agentes, según cual sea el sitio de la infección.
Las indicaciones para usar vancomicina parenteral incluyen las siguientes: 1) infecciones estafilocócicas
graves en pacientes alérgicos a la penicilina; en infecciones por S. aureus y S. epidermidis resistentes a
la meticilina y en otras infecciones serias (neumonía, meningitis) debidas a S. pneumoniae resistentes.
2) Infecciones enterocócicas graves en el paciente alérgico a la penicilina o si el enterococo es resistente
a la penicilina. 3) Otras infecciones grampositivas en pacientes alérgicos a la penicilina, por ejemplo,
endocarditis por estreptococos viridans. 4) Profilaxis quirúrgica en pacientes alérgicos a la penicilina. 5) Para
infecciones por grampositivos debidas a microorganismos que son resistentes a múltiples fármacos, por
ejemplo, Corynebacterium jeikeium. 6) Profilaxis de la endocarditis en el paciente alérgico a la penicilina.
En la enterocolitis por antibióticos se administran 0.125 g de vancomicina por vía oral cuatro veces al día.
Se prefiere la vancomicina oral sobre el metronidazol oral en el tratamiento de la enfermedad grave por C.
difficile. A veces se produce una tromboflebitis a causa de la inyección intravenosa. El fármaco no suele ser
ototóxico cuando se administra en forma concomitante con aminoglucósidos o con dosis altas de eritromicina
intravenosa, en cambio, presenta nefrotoxicidad potencial cuando se administra con aminoglucósidos.
Algunos estudios sugieren que las dosis más altas de vancomicina o los niveles mínimos elevados o ambas
situaciones pueden vincularse con una incidencia más alta de nefrotoxicidad leve. La infusión rápida o las
dosis altas (1 g o más) pueden inducir hiperemia difusa (“síndrome del hombre rojo”) y cabe evitarlas si las
infusiones se extienden más de una a dos horas, mediante reducción de la dosis, o por un pretratamiento con
un antagonista de la histamina como la hidroxizina.
Liu C et al. Clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America for the treatment of
methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections in adults and children. Clin Infect Dis 2011;52(3):e18–
55. [PubMed: 21208910]
van Hal SJ et al. Systematic review and meta-analysis of vancomycin-induced nephrotoxicity associated with
dosing schedules that maintain troughs between 15 and 20 milligrams per liter. Antimicrob Agents Chemother
2013;57(2):734–744. [PubMed: 23165462]
van Hal SJ et al. The clinical significance of vancomycin minimum inhibitory concentration in Staphylococcus
aureus infections: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis 2012;54(6):755–771. [PubMed:
22302374]
ESTREPTOGRAMINAS
La sinercida, la única estreptogramina aprobada, es una combinación de dos derivados sintéticos de
la pristinamicina —quinupristina y dalfopristina— en una proporción 30:70 que se administra por vía
intravenosa. Es bactericida e inhibe la síntesis de proteínas al unirse a los ribosomas bacterianos. Su principal
uso clínico es en el tratamiento de las infecciones por grampositivos, en particular S. aureus, S. epidermidis
y enterococos resistentes a la meticilina, así como E. faecium resistente a la vancomicina. La combinación no
es suficientemente activa contra E. faecalis. La dosis recomendada es de 7.5 mg/kg/dosis por vía intravenosa
cada ocho horas. Además de flebitis a consecuencia de su administración periférica, los principales efectos
adversos son las artralgias y mialgias, las cuales se resuelven con la descontinuación del fármaco. Su
depuración primaria tiene lugar en el hígado; las estreptograminas inhiben el sistema del citocromo P450,
lo que determina niveles más altos de ciclosporina y otros agentes. Con la disponibilidad de linezolida y
daptomicina, las indicaciones para este agente son en extremo limitadas.
OXAZOLIDINEDIONAS
Las oxazolidinedionas representan una clase de antibacterianos de los cuales la linezolida es el único agente
disponible. En primer término, la linezolida es activa contra aerobios grampositivos patógenos, como los
neumococos resistentes a la penicilina, los estafilococos y los enterococos resistentes a la meticilina (tanto
E. faecalis como E. faecium sensibles y resistentes a la vancomicina) y las micobacterias. La linezolida es
bacteriostática contra todos estos agentes patógenos. No obstante, han sido aislados enterococos resistentes
a la linezolida y S. aureus y S. epidermidis resistentes a la vancomicina y a la linezolida. La biodisponibilidad
oral de la linezolida es completa, con valores séricos que se acercan a los observados con la administración
intravenosa. En primer lugar, el fármaco se elimina por mecanismos extrarrenales. La toxicidad primaria
es la supresión de la médula ósea con el tratamiento a largo plazo, en particular las líneas plaquetaria
y de los glóbulos blancos. Otros efectos adversos son la neuropatía y la toxicidad mitocondrial con su
uso a largo plazo. La linezolida es un inhibidor leve de la monoaminooxidasa y mientras que en algunos
casos el uso concomitante de inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina puede acabar en un
síndrome serotoninérgico, la mayoría de pacientes puede recibir ambos agentes juntos con seguridad.
En el tratamiento de la neumonía por S. aureus resistentes a la meticilina, la linezolida es superior a la
vancomicina. En tanto que la linezolida supera en forma modesta a la vancomicina en la neumonía por S.
aureus resistentes a la meticilina confirmados, la ventaja que ofrece para el tratamiento empírico de la
neumonía secundaria al uso del ventilador o adquirida en el hospital es escasa o inexistente. De particular
preocupación son los reportes cada más frecuentes de Enterococo y estafilococos resistentes a la linezolida,
lo que refuerza la impresión de que este agente debe usarse de forma sensata.
DAPTOMICINA
La daptomicina es un lipopéptido bactericida con un espectro de actividad similar al de la linezolida o
quinupristina-dalfopristina. Este espectro incluye a estafilococos resistentes a la meticilina y enterococos
resistentes a la vancomicina, sin embargo, sus MIC son mucho más bajas con los primeros que con los
últimos. La daptomicina muestra una deficiente biodisponibilidad oral, por tanto, sólo está disponible como
un producto parenteral. Su prolongada vida media farmacológica permite su dosificación una vez por día
(4 mg/kg cada 24 horas en infecciones de la piel y tejidos blandos y 6 mg/kg cada 24 horas en el tratamiento
de la bacteriemia y la endocarditis del hemicardio derecho); es necesario el ajuste de la dosificación en
presencia de enfermedad renal. Se han usado hasta 10 mg/kg diarios para tratar la infección seria, en
especial la infección causada por el enterococo. El principal evento adverso provocado por la daptomicina
es una miopatía reversible dependiente de la dosis que se observa cuando el tratamiento se extiende más
de siete días. La daptomicina no puede utilizarse en el tratamiento de una infección de las vías respiratorias
debido a que el factor tensoactivo pulmonar se une a la daptomicina, y que esto condiciona concentraciones
mínimas de fármaco libre en las secreciones pulmonares.
Campbell ML et al. Treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections with a minimum
inhibitory concentration of 2 mcg/mL to vancomycin: old (trimethoprim/sulfamethoxazole) versus new
(daptomycin or linezolid) agents. Ann Pharmacother 2012;46(12):1587–1597. [PubMed: 23212935]
Wunderink RG et al. Linezolid in methicillin-resistant Staphylococcus aureus nosocomial pneumonia: a
randomized, controlled study. Clin Infect Dis 2012;54(5):621–629. [PubMed: 22247123]
TELAVANCINA
La telavancina es el primer lipoglucopéptido aprobado para el tratamiento de la infección de la piel y los
tejidos blandos debida a bacterias grampositivas patógenas y resistentes. En estos momentos, la infección
de la piel y los tejidos blandos representa la única indicación para este agente. La telavancina exhibe un
efecto bactericida dependiente de la concentración, una vida media de 7.5 horas y un efecto posantibiótico
de 4-6 horas que permiten una dosificación de una vez por día. Trastornos del gusto, náusea, cefalea, orina
espumosa y una lesión renal reversible son los eventos adversos que más se observan. En julio de 2013 se
agregó un recuadro de advertencia que destaca un incremento de la mortalidad causada por la telavancina
en pacientes con trastornos renales preexistentes. Similar a la daptomicina y la linezolida, la telavancina es
útil en el tratamiento de la infección bacteriana resistente de piel y tejidos blandos y es una alternativa para
los pacientes que son intolerantes a la vancomicina. Sin embargo, a raíz del riesgo de mortalidad mayor que
entraña su uso en ciertos pacientes, se sugiere que debe ocupar un papel secundario en el tratamiento de la
infección seria por grampositivos.
Barriere SL. The ATTAIN trials: efficacy and safety of telavancin compared with vancomycin for the treatment
of hospital-acquired and ventilator-associated bacterial pneumonia. Future Microbiol 2014;9:281–289.
[PubMed: 24450506]
Burke SL et al. New pharmacological treatments for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections.
Expert Opin Pharmacother 2014;15(4):483–491. [PubMed: 24437531]
Corey GR et al. Telavancin for hospital-acquired pneumonia: clinical response and 28-day survival. Antimicrob
Agents Chemother. 2014;58(4):2030–2037. [PubMed: 24419353]
QUINOLONAS
Las quinolonas son análogos sintéticos del ácido nalidíxico con un espectro de actividad amplio contra
muchas bacterias. El modo de acción de todas las quinolonas incluye la inhibición de la síntesis del DNA
bacteriano al bloquear la enzima girasa de DNA.
Las quinolonas iniciales (ácido nalidíxico, ácido oxolínico, cinoxacina) no alcanzaban niveles antibacterianos
sistémicos después de su toma oral y, por tanto, sólo tuvieron utilidad clínica como antisépticos urinarios.
Los derivados de las fluoroquinolonas (ciprofloxacina, levofloxacina, gemifloxacina y moxifloxacina) tienen
actividad antibacteriana más potente, alcanzan niveles clínicos útiles en sangre y tejidos, y muestran baja
toxicidad.
Actividad antimicrobiana
Se hallan en uso varias fluoroquinolonas. Con pocas excepciones, el espectro de actividad es similar
entre los agentes disponibles. En general, estos fármacos tienen actividad moderada a excelente contra
Enterobacteriaceae, pero también son activos contra otras bacterias gramnegativas como Haemophilus,
Neisseria, Moraxella, Brucella, Legionella, Salmonella, Shigella, Campylobacter, Yersinia, Vibrio y Aeromonas.
La resistencia a E. coli se incrementó de forma sensible durante el decenio pasado, cuando algunos centros
reportaron hasta 20-30% de resistencia. La ciprofloxacina y la levofloxacina son los únicos agentes con
actividad contra P. aeruginosa, pero el aumento de la resistencia de P. aeruginosa a las fluoroquinolonas ha
limitado su utilidad. Ninguno de estos agentes tiene actividad confiable contra S. maltophilia o B. cepacia
o contra ciertos agentes patógenos del conducto genital, como Mycoplasma hominis, U. urealyticum y
Chlamydophila pneumoniae. M. tuberculosis es susceptible a las quinolonas, como lo son M. fortuitum
y Mycobacterium kansasii.
En general, las fluoroquinolonas son menos potentes contra los microorganismos grampositivos que
contra los gramnegativos. Gemifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina tienen la mejor actividad contra
los grampositivos, como los estreptococos, neumococos, S. aureus y S. epidermidis, e incluso algunas
cepas resistentes a la meticilina. Sin embargo, el surgimiento de cepas de estafilococos resistentes, en
particular con la monoterapia, ha limitado el uso de estos fármacos en infecciones causadas por estos
microorganismos. El uso de las fluoroquinolonas para tratar la tuberculosis en Sudáfrica generó la aparición
de enfermedad invasiva debida a S. pneumoniae no susceptible a la levofloxacina. T. pallidum y Nocardia son
resistentes a todas las fluoroquinolonas.
La moxifloxacina demuestra actividad modesta contra muchos de los anaerobios patógenos significativos,
como B. fragilis y anaerobios de la boca, y está aprobada para el tratamiento de la infección intraabdominal.
La moxifloxacina también proporciona la cobertura más confiable de M. tuberculosis.
Farmacocinética y administración
Después de la administración oral, las fluoroquinolonas son bien absorbidas y se distribuyen en forma
amplia en líquidos y tejidos corporales y se concentran dentro de las células. Las fluoroquinolonas se unen
a algunos metales pesados, por tanto, su absorción se inhibe cuando se administran junto con hierro,
calcio y otros cationes multivalentes. La biodisponibilidad oral óptima se logra si las fluoroquinolonas se
toman una hora antes o dos horas después de comer. Los límites de la vida media en suero van de cuatro
horas (ciprofloxacina) a 12 horas (moxifloxacina). Después de la ingestión de 500 mg, el nivel sérico
máximo de la ciprofloxacina es de 2.5 µg/ml, que es el más bajo de todas las quinolonas (4-6 µg/ml),
pero esto se compensa por la ligeramente mayor potencia in vitro de la ciprofloxacina contra la mayoría
de los microorganismos gramnegativos. Algunas de las fluoroquinolonas pueden administrarse por vía
intravenosa, para producir valores séricos máximos que se sitúan entre los 4 µg/ml y los 9 µg/ml. Casi
todas se eliminan en forma mixta a través del riñón y otras vías. En consecuencia, sólo tiene lugar una
modesta acumulación en presencia de enfermedad renal. Las excepciones son la ofloxacina y la
levofloxacina, las cuales dependen en forma primaria del riñón para su eliminación.
Usos clínicos
En tanto que antes las fluoroquinolonas se consideraban fármacos de elección en el tratamiento empírico
de la infección de vías urinarias sin complicaciones, en la actualidad la IDSA dejó de recomendarlas para el
tratamiento de esta infección en la mujer.
Debido a que las quinolonas tienen una excelente penetración dentro de las secreciones prostáticas, son
efectivas en el tratamiento de la prostatitis bacteriana aguda y crónica.
Las quinolonas están aprobadas para el tratamiento de ciertas enfermedades de transmisión sexual. La
ofloxacina, 300 mg por vía oral dos veces diarias durante siete días, es tan efectiva como la doxiciclina, 100
mg por vía oral dos veces diarias durante siete días, para el tratamiento de la cervicitis, uretritis y proctitis
por C. trachomatis. También resulta efectiva para la uretritis no gonocócica causada por U. urealyticum.
La ciprofloxacina no es efectiva para el tratamiento de las infecciones clamidiásicas o la uretritis que no es
gonocócica. La prevalencia mayor de gonococos resistentes a las quinolonas en Estados Unidos determinó
que los CDC ya no recomienden estos agentes en el tratamiento de esta enfermedad. La ceftriaxona
intramuscular es la única opción terapéutica primaria recomendada por los CDC para el tratamiento de
Neisseria gonorrhoeae.
La enfermedad inflamatoria pélvica suele estar causada por C. trachomatis, N. gonorrhoeae,
Enterobacteriaceae o anaerobios. Si se toma en cuenta la alta tasa de N. gonorrhoeae resistente a las
fluoroquinolonas, los regímenes que incluyen estos agentes se recomiendan como alternativos sólo en
aquellos pacientes incapaces de tolerar la ceftriaxona, cefoxitina o cefotetán parenterales. El tratamiento del
paciente externo con ofloxacina oral, 400 mg dos veces diarias (o 500 mg de levofloxacina una vez por día)
durante 14 días, con o sin metronidazol, 500 mg por vía oral dos veces diarias durante 14 días, puede usarse
en casos selectos si el riesgo de gonorrea es bajo. La epididimitis del varón joven (< 35 años de edad) es
causada por Chlamydia y el gonococo en la mayor parte de los casos. Mientras la ceftriaxona intramuscular
más la doxiciclina oral conforman el régimen de elección para la epididimitis aguda, 500 mg de levofloxacina
por vía oral una vez por día (u ofloxacina, 300 mg por vía oral dos veces diarias) durante 10 días puede
utilizarse. Las fluoroquinolonas han sido usadas de manera exitosa para tratar infecciones complicadas de la
piel y los tejidos blandos y la osteomielitis causadas por microorganismos gramnegativos. La ciprofloxacina,
500-750 mg por vía oral dos veces diarias durante cuando menos seis semanas, ha resultado un tratamiento
efectivo de la otitis externa maligna.
Las quinolonas se encuentran entre los pocos agentes orales activos contra Campylobacter, sin embargo,
la resistencia ha mostrado un crecimiento constante y los macrólidos muestran una actividad mayor
significativa. Además, son activas contra los principales agentes bacterianos patógenos que determinan la
diarrea (Salmonella, Shigella, E. coli toxigénica). En consecuencia, se las ha usado para el tratamiento de
la diarrea del viajero, así como en las diarreas agudas adquiridas en el hogar. Norfloxacina, ciprofloxacina
y ofloxacina pueden ser efectivas para erradicar el estado de portador crónico de Salmonella cuando el
tratamiento se continúa por cuatro a seis semanas.
La ciprofloxacina, como la rifampina, ha sido usada para erradicar meningococos de la nasofaringe de los
portadores.
Las fluoroquinolonas son efectivas en la profilaxis contra infecciones por gramnegativos en el paciente
neutropénico, y la ciprofloxacina intravenosa en combinación con antibióticos lactámicos β ha sido usada con
éxito para tratar la neutropenia febril.
A veces, la gemifloxacina, levofloxacina y moxifloxacina son referidas como las “fluoroquinolonas
respiratorias” debido a su actividad contra los neumococos, incluidas las cepas resistentes a la penicilina, así
como bacterias respiratorias atípicas. Sin embargo, su amplio espectro contra microorganismos aerobios
gramnegativos sugiere que deben reservarse para el tratamiento de las infecciones refractarias o los
pacientes de alto riesgo, incluidos aquellos con otras enfermedades concurrentes o los que acaban de recibir
antibacterianos lactámicos β. Un contexto en el que la ciprofloxacina está indicada para el tratamiento de las
infecciones respiratorias inferiores es en la fibrosis quística, en la cual P. aeruginosa es el agente patógeno
predominante. Sin embargo, la tasa creciente de resistencia a la ciprofloxacina y levofloxacina ha disminuido
el uso de estos fármacos para tal esta indicación.
En combinación con otros agentes, la ciprofloxacina ha sido usada para tratar infecciones por el complejo M.
avium, y ciprofloxacina, levofloxacina, ofloxacina y moxifloxacina pueden ser eficaces en el tratamiento de la
tuberculosis resistente a múltiples fármacos.
Efectos adversos
Los efectos adversos más destacados de las quinolonas son náusea, vómito y diarrea. En ocasiones se
observan cefalea, mareos, convulsiones, insomnio, deterioro de la función hepática y exantemas, así como
reacciones más serias como una lesión renal aguda, hipoglucemia (en especial con gatifloxacina, la cual ha
sido retirada del mercado estadounidense, y moxifloxacina) y anafilaxia. Como clase, las fluoroquinolonas
prolongan el intervalo QT; se debate si alguno de los agentes está más implicado que otro. Las quinolonas
deben usarse con precaución en pacientes que reciben antiarrítmicos como la amiodarona o en personas
con antecedentes de QT prolongado. Se ha observado la prolongación del tiempo de protrombina y del
índice internacional normalizado en algunos pacientes que reciben dosis estables de warfarina después que
se administró la ciprofloxacina, pero esta interacción es impredecible y modesta, si es que se suscita en
todos. También se han reportado la tendinitis y la rotura de tendón con las quinolonas. Los mecanismos
propuestos para este evento adverso no se comprenden del todo. Se sabe que las fluoroquinolonas reducen
la colágena tipo I, elastina, fibronectina y la integrina β-1 e inhiben la proliferación celular y la síntesis de la
sustancia fundamental de la matriz (metabolismo del fibroblasto). Sin embargo, el verdadero mecanismo de
esta complicación se desconoce hasta el momento. No obstante, los factores de riesgo son bien conocidos
e incluyen el empleo concomitante de corticoesteroides y la edad mayor de 60 años. La FDA ha requerido
una advertencia de recuadro negro para la tendinopatía. Los pacientes que experimentan síntomas
musculoesqueléticos mientras reciben fluoroquinolonas deben descontinuar el tratamiento. Además, ahora
la FDA exige nuevas advertencias sobre la neuropatía periférica. Los síntomas pueden comenzar unos pocos
días después del inicio del tratamiento y en algunos pacientes pueden pasar a ser permanentes.
Chou HW et al. Risk of severe dysglycemia among diabetic patients receiving levofloxacin, ciprofloxacin, or
moxifloxacin in Taiwan. Clin Infect Dis 2013;57(7):971–980. [PubMed: 23948133]
Fluoroquinolones and peripheral neuropathy. Med Lett Drugs Ther 2013;55(1429):89. [PubMed: 24220576]
Han JH et al. Risk factors for efflux pump overexpression in fluoroquinolone-resistant Escherichia coli. J Infect
Dis 2012;206(10):1597–1603. [PubMed: 22966123]
Lapi F et al. Fluoroquinolones and the risk of serious arrhythmia: a population-based study. Clin Infect Dis
2012;55(11):1457–1465. [PubMed: 22865870]
PENTAMIDINA Y ATOVACUONA
La pentamidina y la atovacuona son agentes antiprotozoarios que de manera primaria se utilizan para
la neumonía por Pneumocystis. La pentamidina se describe en los capítulos 31 y 35. La atovacuona
inhibe el transporte mitocondrial de electrones y quizá también el metabolismo del folato. La forma
de dosificación sólida se absorbe poco y debe administrarse con alimentos para maximizar su
biodisponibilidad. La suspensión se absorbe mucho más y se prefiere, en especial en los pacientes de
alto riesgo (los que padecen diarrea, malabsorción). Tiene una actividad moderada contra P. jiroveci.
En ensayos comparativos con trimetoprima-sulfametoxazol y pentamidina en el tratamiento de la
neumonía por Pneumocystis en el sida, la atovacuona, 750 mg por vía oral tres veces por día durante
tres semanas, es menos efectiva que ambos agentes pero mejor tolerada. También se la ha usado como
profilaxis en pacientes con sida en una dosificación de 1 500 mg diarios. Los principales efectos adversos
son exantema, náusea, vómito, diarrea, fiebre y pruebas funcionales hepáticas anormales. El uso de
atovacuona se limita a pacientes con infecciones por Pneumocystis leves a moderadas que no responden o
no pueden tolerar otras terapias.
ANTISÉPTICOS URINARIOS
Estos fármacos ejercen actividad antimicrobiana en la orina, pero tienen un efecto antibacteriano sistémico
escaso o nulo. Su utilidad se limita al tratamiento o prevención de las infecciones de vías urinarias.
1. Nitrofurantoína
La nitrofurantoína es activa contra los agentes patógenos urinarios grampositivos E. faecalis y
Staphylococcus saprophyticus, que son los más difundidos, pero el fármaco sólo inhibe alrededor de
50% de E. faecium. También se la usa contra E. coli y Citrobacter, pero la actividad contra Proteus,
Serratia y Pseudomonas es deficiente. Si se toma en cuenta su actividad confiable contra E. coli,
la nitrofurantoína es una de las opciones primarias que recomienda la IDSA para el tratamiento de la
infección de vías urinarias. Después de su administración oral se absorbe cerca de 50% del fármaco,
pero las concentraciones séricas son muy bajas y los niveles tisulares son indetectables. Los niveles en
la orina alcanzan concentraciones de 200-400 µg/ml, las cuales se ubican muy por arriba de las MIC
de los microorganismos susceptibles. Sin embargo, en la enfermedad renal los niveles en orina son
subterapéuticos y se produce la acumulación del fármaco en el suero. Dados sus bajos valores séricos,
escasa penetración tisular y su eliminación renal, el uso de la nitrofurantoína se limita al tratamiento o
profilaxis de la cistitis en los pacientes con función renal normal. La nitrofurantoína no puede usarse para
tratar una pielonefritis o una prostatitis.
En las infecciones de vías urinarias, la dosis diaria promedio es de 100 mg por vía oral cuatro veces por día,
que se toman con las comidas. La preparación en macrocristales puede darse en una dosificación de 100 mg
dos veces diarias. Una sola dosis diaria de 50-100 mg puede prevenir las infecciones recurrentes en las vías
urinarias de la mujer.
A menudo, la nitrofurantoína oral causa náusea y vómito. La formulación cristalina se tolera mejor que las
preparaciones previas. Puede presentarse una anemia hemolítica en caso de deficiencia de G6PD. Otros
efectos colaterales son los exantemas y, aunque rara vez, la neuropatía periférica. Asimismo, pueden
suscitarse reacciones de hipersensibilidad pulmonar aguda y crónica, y con el uso prolongado se ha producido
la fibrosis pulmonar. Denominada “pulmón de la nitrofurantoína”, puede seguir una tasa mayor de esta
complicación como consecuencia del uso más extendido del fármaco, como lo recomiendan hoy día las guías
nacionales.
2. Fosfomicina
La fosfomicina trometamina es un derivado del ácido fosfónico útil en el tratamiento de la infección sin
complicaciones de las vías urinarias. Su espectro de actividad incluye E. coli, como los aislados productores
de lactamasa β de espectro extendido, E. faecalis, y otros agentes patógenos gramnegativos y aerobios
urinarios, pero no P. aeruginosa. Disponible en una bolsita de 3 g, la fosfomicina puede ser útil para el
tratamiento de una sola dosis de los microorganismos citados arriba. Como la nitrofurantoína, la fosfomicina
no ha de usarse en la infección sistémica. Sin embargo, las altas concentraciones urinarias permiten su
empleo en la bacteriuria simple. En vista de la resistencia cada vez mayor de E. coli en el tratamiento de la
infección de vías urinarias, la fosfomicina ha visto aumentar su utilidad en el tratamiento de esta afección.
En contraste, la fosfomicina disódica está disponible en Europa para su uso intravenoso y puede ser útil en
el tratamiento de infecciones más serias. Los efectos adversos que se reportan con mayor frecuencia son
diarrea, cefalea y náusea.
Marshall AD et al. Is “nitrofurantoin lung” on the increase? BMJ 2013;346:f3897. [PubMed: 23778277]
FÁRMACOS ANTIMICÓTICOS
El tratamiento antimicótico empírico se instituye por excepción en los pacientes neutropénicos febriles y
otros de alto riesgo. En general, el tratamiento se reserva para situaciones en las que se observen levaduras
o mohos en la preparación de KOH o cuando se cree que los microorganismos aislados son patógenos. Hay
disponibles pruebas estandarizadas de susceptibilidad a los antimicóticos para Candida spp, y predicen el
resultado clínico. Por el contrario, las pruebas de susceptibilidad para la mayoría de los otros hongos no
suelen estar disponibles; in vitro, los resultados de estos agentes patógenos son menos predictivos de los
resultados del paciente.
1. Anfotericina B
La anfotericina B in vitro inhibe numerosos microorganismos productores de enfermedad micótica sistémica
en seres humanos, como Aspergillus, Histoplasma, Cryptococcus, Coccidioides, Candida, Blastomyces,
Sporothrix y otros. Este fármaco puede ser usado para el tratamiento de dichas estas infecciones micóticas
sistémicas. A menudo Pseudallescheria boydii y Fusarium son resistentes a la anfotericina B.
Anfotericina B basada en lípidos
La nefrotoxicidad de la anfotericina dio como resultado el desarrollo de productos de la anfotericina B
basada en lípidos. Los agentes más usados son el complejo de lípidos y anfotericina B (ABLC, Abelcet) y
la anfotericina B liposómica (LAmB, AmBisome). La integración de la anfotericina B con lípidos permite
administrar dosis mayores (3-6 mg/kg, de acuerdo con la preparación y las especies fúngicas). La
anfotericina liposómica, 10 mg/kg/día, no es mejor que 3 mg/kg/día en el tratamiento de la infección invasiva
por mohos, sin embargo, las dosis mayores se acompañan de nefrotoxicidad aumentada significativa. En
particular, las formulaciones lipídicas son efectivas en el tratamiento de la leishmaniasis visceral. Cursos
cortos (5-10 días) con dosis bajas (2-4 mg/kg/día según la preparación que se use) son muy efectivos
para erradicar el parásito, tal vez a causa de la distribución del fármaco en el sistema reticuloendotelial, el
principal sitio de invasión del parásito.
Estas preparaciones son menos nefrotóxicas que la anfotericina B convencional. La anfotericina liposómica
es un poco menos nefrotóxica que la ABLC. Los efectos adversos relacionados con la infusión son variables,
con la anfotericina liposómica como la mejor tolerada. La anfotericina liposómica es igual o mejor que la
anfotericina B convencional en la neutropenia febril, en particular en la prevención de infecciones emergentes
por Candida. La farmacodinamia de la anfotericina liposómica (LAmB) sugiere que los regímenes siguientes
son óptimos para el tratamiento de la meningoencefalitis criptocócica: LAmB, 6 mg/kg por vía intravenosa o
3 mg/kg por vía intravenosa más flucitosina, 50-100 mg/kg/día por vía oral.
Anfotericina B convencional
La disponibilidad de la anfotericina basada en lípidos, equinocandinas y triazoles ha reducido en gran forma
el papel de la anfotericina convencional en la prevención y tratamiento de la infección micótica. Si se emplea
la anfotericina B convencional, la dosis diaria para la mayoría de las infecciones micóticas varía de 0.3 mg/kg
a 0.7 mg/kg, aunque a menudo las infecciones causadas por Aspergillus y Mucor se tratan con 1-1.5 mg/kg
diario. Los trastornos electrolíticos (hipopotasemia, hipomagnesemia, acidosis tubular renal distal) también
se producen de manera habitual. La lesión renal puede reducirse con suplementación de sodio.
O’Connor L et al. Pharmacodynamics of liposomal amphotericin B and flucytosine for cryptococcal
meningoencephalitis: safe and effective regimens for immunocompromised patients. J Infect Dis
2013;208(2):351–361. [PubMed: 23599314]
Pfaller MA. Antifungal drug resistance: mechanisms, epidemiology, and consequences for treatment. Am J
Med 2012;125(1 Suppl):S3–13. [PubMed: 22196207]
2. Nistatina
La nistatina tiene un amplio espectro de actividad antimicótica, pero se usa casi exclusivamente para
tratar infecciones candidiásicas superficiales. Es demasiado tóxica para administración sistémica, y no se
absorbe en las membranas mucosas o el tubo digestivo. Diversas preparaciones están disponibles, como
la suspensión oral (100 000 unidades/ml) y ungüentos, geles y cremas (100 000 unidades/g). Para la
candidiasis oral se utilizan 500 000 unidades de una suspensión para “hacer buches y tragar” y se repite
cuatro veces por día por cuando menos dos días después de resolverse la infección. Las infecciones de la piel
se tratan con cremas o ungüentos, 100 000 unidades aplicadas en el área afectada dos veces diarias hasta
que la infección se resuelva.
3. Flucitosina
La flucitosina inhibe algunas cepas de Candida, Cryptococcus y otros hongos. Dosificaciones de 3-8 g diarios
(75-150 mg/kg/día) por vía oral producen niveles terapéuticos en suero, orina y líquido cefalorraquídeo.
Cuando se usa como monoterapia, el desarrollo de resistencia es común, por tanto, flucitosina no se usa
para un tratamiento con un solo fármaco, excepto en la candiduria. En la enfermedad renal, la flucitosina
puede acumularse a niveles tóxicos y por ello es necesario el ajuste de la dosificación. Debido a que los
pacientes con la infección por VIH y una función renal normal no toleran las dosis previamente usadas de
flucitosina (150 mg/kg/día en cuatro dosis divididas), se recomiendan 75-100 mg/kg/día. El fármaco se
elimina de manera efectiva por hemodiálisis. Los efectos tóxicos incluyen depresión de la médula ósea,
función hepática anormal y náusea. La supresión de la médula ósea es causada por la conversión de la
flucitosina en fluorouracilo. La combinación de anfotericina y flucitosina produce una mejoría en la sobrevida
de los pacientes con meningitis criptocócica.
Day JN et al. Combination antifungal therapy for cryptococcal meningitis. N Engl J Med 2013;368(26):2522–
2523. [PubMed: 23802521]
4. Natamicina
La natamicina es un fármaco antimicótico poliénico efectivo contra muchos hongos diferentes in vitro. Cuando
se combina con medidas quirúrgicas apropiadas, la aplicación tópica de la suspensión oftálmica al 5% puede
ser benéfica en el tratamiento de la queratitis causada por Fusarium, Acremonium (Cephalosporium) y otros
hongos. Después de la aplicación tópica, la toxicidad parece ser baja.
5. Terbinafina
La terbinafina, una alilamina, inhibe la función de la membrana celular micótica al bloquear la síntesis de
ergosterol. La terbinafina está disponible para uso tópico, así como en tabletas de 250 mg para administración
oral. La dosificación recomendada es de 250 mg diarios por 12 semanas en las infecciones de las uñas de los
pies y de 250 mg diarios por seis semanas para las infecciones de las uñas de la mano (tasa exitosa cercana
a 70%). El tratamiento en pulsos (una semana sí y tres semanas no) es tan efectivo como el tratamiento
continuo de seis a doce semanas. Este fármaco también es activo contra muchas cepas de Candida y
Aspergillus y ha sido usado en combinación con otros antimicóticos para tratar las infecciones graves con
estos microorganismos patógenos. La mayoría de los efectos adversos es menor (diarrea, dispepsia) o
transitoria (trastornos del gusto). Pese a ello, se conocen algunos casos de lesión hepática grave.
6. Imidazoles y triazoles antimicóticos
Estos fármacos antimicóticos inhiben la síntesis de ergosterol, lo que provoca la inhibición de la actividad
enzimática relacionada con la membrana, el crecimiento de la pared celular y la replicación.
El clotrimazol tomado por vía oral bajo la forma de trociscos de 10 mg cinco veces por día puede prevenir
y tratar la candidiasis oral. Las tabletas vaginales de azoles insertadas a diario por uno a siete días son
efectivas para la candidiasis vaginal. Las preparaciones tópicas para el tratamiento de los dermatofitos
cutáneos también están disponibles.
El fluconazol, un bistriazol con actividad similar a la del ketoconazol, es hidrosoluble y puede darse por vía
oral e intravenosa. La absorción del fármaco después de su administración oral no depende del pH. Penetra
bien dentro del líquido cefalorraquídeo y el ojo. Se ha demostrado que el fármaco es efectivo, sobre todo, en
el tratamiento de las infecciones por Candida, Cryptococcus y Blastomyces. Candida albicans, C. tropicalis
y C. parapsilosis suelen ser sensibles al fluconazol, pero muchas otras especies de Candida (C. krusei, C.
glabrata, etc.) a menudo son resistentes. Las cepas de C. albicans resistentes al fluconazol se reconocen en
primer lugar en pacientes con antecedentes de haber recibido tratamientos con fluconazol. El fármaco es
inactivo contra Aspergillus, Mucor y Pseudallescheria. El fluconazol es efectivo en la candidiasis orofaríngea
y en la esofagitis candidiásica. Asimismo, es tan o más efectivo que las cremas y supositorios vaginales en la
candidiasis vaginal; una sola dosis oral de 150 mg de fluconazol es 80-90% efectiva. El fluconazol, 400 mg
diarios por vía intravenosa y por vía oral, es tan efectivo como 0.5-0.6 mg/kg/día de anfotericina B para
la candidemia de los pacientes neutropénicos y no neutropénicos. El fluconazol (200 mg/día) también es
efectivo para el tratamiento supresor a largo plazo de la meningitis criptocócica en pacientes con VIH/sida
y es el fármaco de elección en este contexto. En el tratamiento de la meningitis criptocócica, las tasas de
respuesta y de mortalidad total son iguales en pacientes tratados con fluconazol oral y con anfotericina B.
Sin embargo, la tasa de mortalidad en las primeras dos semanas es más alta y la esterilización del líquido
cefalorraquídeo es más lenta con fluconazol. Por consiguiente, por lo regular la inducción se lleva a cabo
con anfotericina B durante dos semanas y luego se reemplaza con fluconazol oral. Una dosificación diaria de
400 mg de fluconazol es un tratamiento efectivo para la meningitis coccidiásica (respuesta de 80%), pero la
mejoría es lenta e insume como cuatro a ocho meses. Se han empleado dosis más altas (800-1 200 mg/día),
pero no demostraron superioridad sobre la dosis usual. El fluconazol, en una dosis diaria de 400 mg, produce
una profilaxis efectiva contra las infecciones micóticas superficial e invasiva en médula ósea y receptores de
trasplante hepático, pero ha surgido la inquietud acerca de la superinfección con microorganismos resistentes
(C. krusei, C. glabrata). Debido a que la incidencia total de enfermedad micótica invasiva en la infección por
VIH es baja, el interés en la profilaxis universal para prevenir la enfermedad ha decaído, en especial con la
llegada de tratamientos antirretrovirales más potentes. El fluconazol también es efectivo para el tratamiento
de la leishmaniasis cutánea debida a Leishmania major en una dosis de 200 mg/día por seis semanas.
El fluconazol se absorbe bien después de su administración oral (> 90% biodisponibilidad), y los valores
séricos se acercan a los que se ven después de administrar la misma dosis por vía intravenosa. Por tanto,
a menos que el paciente no pueda tomar la medicación por boca o presente inestabilidad hemodinámica,
la vía preferida de administración es por la boca. En tanto que por lo general se tolera bien, el fluconazol
se vincula con náusea y vómito dependientes de la dosis. Las pruebas funcionales hepáticas alteradas
(aminotransferasa de alanina [ALT], aminotransferasa de aspartato [AST]) y la hepatitis, han sido reportadas.
No obstante que su potencia es menor que la de otros azoles (itraconazol, ketoconazol, posaconazol,
voriconazol), el fluconazol inhibe el citocromo P450, lo que provoca la eliminación reducida de ciertos
agentes. La rifampina y la fenitoína incrementan el metabolismo del fluconazol, lo que plantea la necesidad
de incrementar la dosificación de este último.
El itraconazol es un triazol oral con biodisponibilidad variable. Se absorbe moderadamente bien desde
el tubo digestivo (los alimentos elevan la absorción de 30 a 60%; los antiácidos y los antagonistas del
receptor H2 reducen la absorción) y se distribuye en forma amplia en los tejidos, con la notable excepción del
sistema nervioso central, donde los niveles en el líquido espinal son indetectables. La solución de itraconazol
se absorbe de una manera más predecible que las tabletas. En tanto que la formulación de tableta debe
administrarse con los alimentos, la solución se absorbe mejor con el estómago vacío. El fármaco se
metaboliza en el hígado y no se necesita un ajuste de la dosificación en la enfermedad renal. El itraconazol
es muy activo contra la mayoría de las cepas de Histoplasma capsulatum, Blastomyces dermatitidis,
Cryptococcus neoformans, Sporotrichum schenkii y varios dermatofitos. Asimismo, es activo contra especies
de Aspergillus, pero inactivo contra Fusarium y Zygomycetes. En dosis de 200-400 mg/día, el itraconazol es
un tratamiento efectivo y aprobado para la histoplasmosis localizada o diseminada. También es efectivo en
la esporotricosis e infecciones dermatofíticas (incluidas las ungueales), y en las candidiasis oral y esofágica.
Como mínimo, el itraconazol es tan efectivo como el fluconazol en el tratamiento de la coccidioidomicosis
extrameníngea y puede ser superior en el manejo de la enfermedad esquelética. En dosis de 200 mg dos
veces diarias, incrementa la tolerancia al ejercicio y disminuye los requerimientos de corticoesteroides en
pacientes con aspergilosis broncopulmonar alérgica. El tratamiento con pulsos de itraconazol de 200 mg
dos veces diarias durante una semana cada mes, repetido por cuatro meses consecutivos, es efectivo en el
tratamiento de la onicomicosis.
Los efectos adversos son similares a los del fluconazol, con anorexia, náusea, vómito y dolor abdominal
como los más habituales. El exantema se ha reportado hasta en 8% de los pacientes. La hepatitis y la
hipopotasemia suceden rara vez. Los fármacos que aumentan las enzimas hepáticas que metabolizan
fármacos (isoniazida, rifampina, fenitoína, fenobarbital) pueden incrementar el metabolismo del itraconazol,
y de este modo puede requerirse aumentar la dosis cuando estos fármacos se administran al mismo tiempo
que el itraconazol. El itraconazol disminuye el metabolismo de la ciclosporina, digoxina y warfarina.
La dosificación usual es de 200 mg una o dos veces diarias con las comidas.
El voriconazol es un triazol antimicótico con amplia actividad in vitro contra la mayoría de las especies de
Candida y mohos, Aspergillus, Fusarium, Pseudallescheria y otros. Resulta tan eficaz como la anfotericina
liposómica en el tratamiento de las infecciones micóticas documentadas y sospechadas en los pacientes
neutropénicos febriles, y es superior a esta última en la prevención de las fungemias progresivas en esta
población de pacientes. El voriconazol es superior a la anfotericina convencional en el tratamiento de la
aspergilosis diseminada. Los datos de animales también sugieren que el voriconazol es el agente más efectivo
contra Aspergillus, en particular en combinación con caspofungina u otra equinocandina. El voriconazol es el
fármaco de elección en el tratamiento de las infecciones por Fusarium y Scedosporium, y se emplea en forma
extensa en el tratamiento de los pacientes neutropénicos con infección micótica sospechada o documentada.
El voriconazol presenta actividad limitada contra cigomicetos patógenos, y algunos centros reportan tasas
de infección más altas debidas a Rhizopus y Mucor en los pacientes con trasplante de células madre que
reciben voriconazol. Similar al fluconazol, la administración oral conduce a una absorción predecible. La
toxicidad primaria que produce el voriconazol se relaciona con la infusión, con compromiso visual transitorio,
en particular durante la primera semana de tratamiento. Además, el voriconazol genera reacciones de
fotosensibilidad. El tratamiento a largo plazo puede acompañarse de un proceso fototóxico de múltiples
pasos seguido de queratosis actínica, y por último, carcinoma de célula escamosa. Se ha recomendado la
descontinuación del voriconazol en pacientes que experimentan fotosensibilidad crónica. También, cuando el
voriconazol se administra por vía intravenosa, debe liberarse en una solución de ciclodextrina. En modelos
animales de ratones y ratas, la ciclodextrina (a diferencia del voriconazol) se acumula en la insuficiencia
renal y se la ha vinculado con toxicidad del riñón. Sin embargo, en pacientes humanos con disfunción renal,
la administración de voriconazol en ciclodextrina no se ha relacionado con agravamiento de la función renal.
Similar al itraconazol, el voriconazol produce hepatotoxicidad y numerosas interacciones farmacológicas. Los
inductores de enzimas pueden disminuir las cifras plasmáticas de voriconazol, con posible reducción de la
eficacia. Las diferencias farmacogenómicas en el citocromo P450 2C19 pueden originar grandes diferencias
en la depuración del voriconazol; los niveles terapéuticos mínimos deben ser de 1-5 µg/ml. El voriconazol
también es un inhibidor de la actividad del citocromo P450, lo que significa que reduce la depuración de
numerosos sustratos, como la ciclosporina y el tacrolimús.
El posaconazol es un antimicótico derivado del itraconazol con espectro de actividad similar al del
voriconazol, como levaduras y especies de Aspergillus. A diferencia del voriconazol, el posaconazol
muestra una actividad contra los hongos cigomicetos que se acerca a la de la anfotericina. Los estudios del
tratamiento de rescate demuestran la eficacia en el tratamiento de estos agentes patógenos. El posaconazol
es superior al fluconazol en la profilaxis de la neutropenia. El fármaco sólo está disponible en una formulación
oral, lo cual puede limitar su uso en pacientes con enfermedades más agudas. El posaconazol siempre debe
administrarse con alimentos para asegurar su adecuada biodisponibilidad oral, sobre todo, el fármaco se
elimina por mecanismos extrarrenales. Similar a los otros agentes azoles, el posaconazol produce en primer
lugar eventos adversos digestivos altos y en ocasiones pruebas funcionales hepáticas anormales. Aunque no
es tan problemático como el voriconazol, el posaconazol es un inhibidor del citocromo P450.
El ketoconazol, el primer azol biodisponible por vía oral, fue utilizado en una etapa previa en el tratamiento
de una variedad de infecciones micóticas. Sin embargo, el espectro de actividad mejorado, toxicidad reducida
y la farmacocinética superior de los azoles más nuevos redujeron al ketoconazol a un papel secundario.
Cleveland AA et al. Changes in incidence and antifungal drug resistance in candidemia: results
from population-based laboratory surveillance in Atlanta and Baltimore, 2008–2011. Clin Infect Dis
2012;55(10):1352–1361. [PubMed: 22893576]
Dolton MJ et al. Multicenter study of voriconazole pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring.
Antimicrob Agents Chemother 2012;56(9):4793–4799. [PubMed: 22751544]
Epaulard O et al. A multistep voriconazole-related phototoxic pathway may lead to skin carcinoma: results
from a French nationwide study. Clin Infect Dis 2013;57(12):e182–188. [PubMed: 24046296]
Neofytos D et al. Administration of voriconazole in patients with renal dysfunction. Clin Infect Dis
2012;54(7):913–921. [PubMed: 22267716]
7. Equinocandinas
Las equinocandinas (anidulafungina, caspofungina, micafungina) actúan por inhibición de la síntesis de la
pared celular micótica. Son activas contra Candida, con inclusión de especies diferentes a la albicans, así
como especies de Aspergillus. No son activas contra Cryptococcus o Fusarium. Sus largas vidas medias
farmacológicas les confieren la ventaja de una dosificación de una vez por día. No se necesita cambiar la
dosis en pacientes con enfermedad renal, pese a ello, la enfermedad hepática moderada a grave exige una
reducción en la dosis de la caspofungina. Debido a que la dexametasona, rifampina y fenitoína incrementan
de manera significativa el metabolismo de la caspofungina, se requieren dosis mayores de este antimicótico
cuando estos agentes se administran de forma concomitante. Los datos procedentes de animales sugieren
que la caspofungina es inferior al voriconazol en el tratamiento de Aspergillus, sin embargo, la adición de
caspofungina al voriconazol se ha vinculado a efectos aditivos o sinérgicos in vitro e in vivo. La caspofungina
es superior a la anfotericina B convencional en el tratamiento de la candidemia, en particular debido a la
mayor tolerabilidad del paciente. Las equinocandinas deben considerarse los fármacos de elección en el
tratamiento de infecciones debidas a C. glabrata y C. krusei. Se ha encontrado que la micafungina es tan
efectiva y menos tóxica que la anfotericina liposómica en el tratamiento de la candidemia y la candidiasis
invasiva. La anidulafungina es por lo menos tan efectiva como el fluconazol en el tratamiento de la
candidiasis invasiva. Estos agentes tienen mínima toxicidad o efectos adversos. La liberación de histamina
es usual con los compuestos polipéptidos básicos, como las equinocandinas; por tanto, se han reportado
reacciones relacionadas con la infusión. En tanto se han observado pruebas funcionales hepáticas alteradas
con la combinación de caspofungina y ciclosporina, análisis más recientes sugieren que estos dos agentes
pueden administrarse juntos con seguridad. Si se consideran las similitudes en eficacia de espectro y
seguridad entre productos, la elección de la equinocandina probablemente se basará en las diferencias de
costos.
Chen J et al. Therapeutic drug monitoring of voriconazole in children. Ther Drug Monit 2012;34(1):77–84.
[PubMed: 22210097]
Kontoyiannis DP. Invasive mycoses: strategies for effective management. Am J Med 2012;125(1
Suppl):S25–38. [PubMed: 22196206]
QUIMIOTERAPIA ANTIVIRAL
Diversos compuestos pueden influenciar la replicación viral y el desarrollo de enfermedad viral.
La amantadina (y rimantadina) es activa contra la influenza A (pero no la influenza B) y antes ha sido
efectiva en la profilaxis y el tratamiento. Sin embargo, el surgimiento de una alta tasa de resistencia de la
influenza trajo por consecuencia que la amantadina (y la rimantadina) ya no se recomiende en el tratamiento
de la influenza. La inmunización anual contra la influenza es la intervención primaria para prevenir la
enfermedad.
Los inhibidores de la neuraminidasa, como el zanamivir inhalado y las tabletas de oseltamivir, son
efectivos en la prevención y tratamiento de la influenza A y B y también son activos contra el virus de
la influenza aviaria. Casi todos los virus de la influenza A H1N1 sometidos a pruebas para determinar su
resistencia al fármaco resultaron susceptibles al oseltamivir y zanamivir, pero resistentes a los adamantanos
(amantadina, rimantadina). Por tanto, las opciones se centran sobre oseltamivir y zanamivir. A la fecha,
todos los aislados resistentes al oseltamivir resultaron susceptibles al zanamivir. Como sucede con la
amantadina y la rimantadina, los inhibidores de la neuraminidasa deben administrarse pronto (en 48 horas)
después del inicio de los síntomas para ser efectivos. Los inhaladores de zanamivir son difíciles de usar
para algunos pacientes, en especial aquellos con asma y enfermedad pulmonar obstructiva crónica, en
quienes se ha informado la aparición de broncoespasmo. Los eventos adversos digestivos son los efectos
colaterales más frecuentes con oseltamivir. Además, mientras causa y efecto no están bien establecidos,
los trastornos neuropsiquiátricos, incluida la ideación suicida, se han relacionado con el oseltamivir. Ambos
fármacos se administran dos veces diarias (oseltamavir, 75 mg por vía oral; zanamivir, 10 mg por inhalación)
durante cinco días cuando se usan para tratamiento, sin embargo, se han recomendado hasta 150 mg de
oseltamivir dos veces diarias para casos de enfermedad más grave. Los dos agentes reducen la duración de
los síntomas en sólo un día y la diseminación viral en dos días. No obstante, el tratamiento de los pacientes
en estado crítico iniciado dentro de los primeros cinco días después del inicio de los síntomas se ha vinculado
con una disminución de la mortalidad. Ambos agentes también previenen la enfermedad en los contactos
familiares de forma efectiva cuando se administran con fines profilácticos (oseltamavir, 75 mg por vía oral
una vez por día; zanamivir, 10 mg inhalados una vez por día) durante 10 días. Los pacientes en estado
crítico, en la mayoría de las situaciones, son incapaces de recibir los agentes antivirales a través de la vía de
administración oral o inhalada. El zanamivir y peramivir parenterales son opciones potenciales; empero, en
estos momentos, sólo están disponibles para realizar investigaciones.
El aciclovir es activo contra el virus del herpes simple y el virus varicela-zóster. En las células infectadas
con herpes, muestra actividad selectiva contra la polimerasa de DNA viral y, por tanto, inhibe la
proliferación de los virus. Administrado por vía intravenosa (15 mg/kg/día en tres dosis divididas), es útil en
el tratamiento del herpes simple mucocutáneo en los pacientes inmunocomprometidos. Puede reducir el
dolor, acelerar la cicatrización y prevenir la diseminación del herpes zóster y la varicela en los pacientes con
inmunocompromiso. La dosificación usual para las infecciones serias por varicela-zóster es más alta, esto
es, 30 mg/kg/día por vía intravenosa en tres dosis iguales. El fármaco no tiene efecto en el establecimiento
de latencia, frecuencia de recurrencia o incidencia de neuralgia posherpética. El aciclovir (30 mg/kg/día por
vía intravenosa en tres dosis iguales) es el fármaco de elección para la encefalitis herpética. El aciclovir
intravenoso u oral es efectivo para la profilaxis contra las infecciones herpéticas mucocutáneas y viscerales
recurrentes en pacientes con trasplantes y otras afecciones con inmunosupresión grave. El aciclovir
profiláctico intravenoso u oral es efectivo en la prevención de la enfermedad por citomegalovirus (CMV) en
algunos ámbitos de trasplante (renal y quizá de médula ósea) pero no en otros (hígado).
El aciclovir oral, 400 mg tres veces por día durante siete a 10 días, es efectivo en las infecciones primarias
por herpes simple genital. El aciclovir oral a dosis de 800 mg tres veces por día durante dos días para el
herpes genital recurrente reduce la diseminación y los síntomas virales. La terapia supresora (400 mg dos
veces diarias) por cuatro a seis meses reduce la frecuencia y gravedad de las lesiones herpéticas genitales
recurrentes. El aciclovir afecta de manera mínima los síntomas o la diseminación viral en el herpes
labial recurrente y por lo general no se usa para esta enfermedad. Sin embargo, en una dosis de 400 mg
dos veces diarias, es efectivo en prevenir el herpes labial recurrente en aquellos con recaídas frecuentes
y en la prevención de las recaídas inducidas por el sol.
Otros usos del aciclovir oral incluyen: 1) aceleración de la curación del herpes zóster en pacientes
inmunocompetentes si se comienza dentro de las 48 horas que siguen al inicio (800 mg cinco veces por
día durante siete días); 2) curación más rápida del exantema y síntomas clínicos más leves de la varicela
primaria en adultos y niños si se instituye dentro de las primeras 24 horas que siguen al inicio del exantema
y se continúa por cinco a siete días; 3) prevención de las infecciones por herpes simple y CMV en receptores
de trasplantes (en dosis de 800 mg cuatro o cinco veces por día), y 4) profilaxis contra la varicela en
contactos familiares susceptibles.
El ungüento de aciclovir tópico al 5% puede abreviar el periodo de dolor y de diseminación viral en las
lesiones mucocutáneas orales por herpes simple en pacientes con compromiso inmunitario, pero no en
pacientes con inmunidad normal. En contraste, la crema de aciclovir o el ungüento de penciclovir (véase
famciclovir, abajo) parecen reducir la duración del dolor y la diseminación viral en alrededor de un día en los
pacientes inmunocompetentes. El aciclovir oral es más eficaz que el tratamiento tópico para esta indicación
de manera significativa.
La biodisponibilidad oral absoluta del aciclovir es de 10-30%. El famciclovir y el valaciclovir (véase después)
son mucho mejor absorbidos que el aciclovir oral y pueden administrarse con menos frecuencia. Se requiere
reducir la dosis en caso de enfermedad renal. Como la hemodiálisis reduce los valores séricos de manera
significativa, la dosis diaria debe administrarse después de la hemodiálisis.
El aciclovir casi carece de toxicidad. La precipitación del fármaco en los túbulos renales se ha descrito
con el aciclovir intravenoso y puede evitarse mediante el mantenimiento de una hidratación y un
flujo urinario adecuados. Se ha descrito la resistencia al mismo, de manera habitual en pacientes
inmunosuprimidos que recibieron múltiples cursos de tratamiento.
El famciclovir es un profármaco del penciclovir. Después de la administración oral, 75-80% se absorbe y
desacetila en la pared intestinal para convertirse en el fármaco activo, el penciclovir. Este antiviral, como el
aciclovir, inhibe la replicación viral al interferir la acción de la polimerasa del DNA viral. Las cepas de virus
herpes simple y varicela-zóster resistentes al aciclovir también son resistentes al famciclovir. En una dosis de
500 mg tres veces por día durante siete días, el famciclovir acelera la curación de las lesiones en el herpes
zóster agudo si se inicia dentro de las 72 horas siguientes al inicio del exantema. A una dosis de 125 mg dos
veces diarias durante cinco días, el famciclovir es un tratamiento efectivo del herpes genital recurrente; a
una dosis de 500 mg dos veces diarias, es efectivo como tratamiento supresor crónico.
El valaciclovir es un profármaco del aciclovir que tiene una biodisponibilidad oral aumentada de forma
significativa cuando se lo compara con éste. Después de su absorción, se convierte en aciclovir y los valores
séricos son tres a cinco veces más altos que los que se obtienen con el aciclovir. A una dosificación de
1 g tres veces por día durante siete a 10 días, el valaciclovir es efectivo contra el herpes zóster cuando se
comienza dentro de las 72 horas siguientes al inicio del exantema y es ligeramente más efectivo que el
aciclovir en el alivio del dolor que provoca el zóster. Asimismo, acorta el curso de los episodios iniciales
de herpes genital (1 g dos veces diarias durante siete a 10 días), puede recurrirse a éste para tratar el
herpes genital recurrente (500 mg dos veces diarias durante tres días), y es efectivo para la profilaxis
del herpes genital recurrente cuando se administra como una sola dosis diaria de 1 g. La profilaxis con
valaciclovir (500 mg diarios) reduce la velocidad de diseminación viral y de transmisión del herpes en parejas
monogámicas discordantes. En una dosis de 2 g cuatro veces por día, el valaciclovir es más efectivo que el
placebo en la prevención de infecciones por CMV en receptores seronegativos de un riñón de un donante
seropositivo. El perfil de efectos adversos del valaciclovir es comparable al del aciclovir.
El foscarnet (fosfonoformato trisódico) es un análogo del pirofosfato que inhibe a la polimerasa del DNA
viral de virus herpes (CMV, herpes simple, varicela-zóster) humanos y a la transcriptasa inversa del VIH.
El fármaco se tolera mucho menos que el aciclovir y el ganciclovir y es más difícil de administrar. Por
consiguiente, su uso se limita a pacientes que no responden o que no toleran el ganciclovir o el aciclovir.
Aislados de CMV resistentes al ganciclovir y de herpes simple y varicela-zóster resistentes al aciclovir suelen
ser susceptibles al foscarnet. La absorción oral es escasa, por lo que el fármaco debe administrarse por
vía intravenosa. La vida media es de tres a cinco horas y se prolonga con la enfermedad renal. La dosis de
inducción usual es de 60 mg/kg/dosis cada ocho horas, y la dosis para el régimen de mantenimiento es de
120 mg/kg una vez por día. En caso de deterioro de la función renal, se requieren ajustes de la dosis, aunque
el compromiso del riñón sea mínimo (véase el instructivo del producto).
El foscarnet puede causar una flebitis grave, por tanto, lo habitual es que se recurra a un acceso venoso
central. La nefrotoxicidad, que depende de la dosis y es reversible, es la principal toxicidad. La prehidratación
con 2.5 L de solución salina al 0.9% reduce la nefrotoxicidad. El foscarnet se une a los cationes divalentes,
y por consiguiente, pueden surgir neuropatía periférica, convulsiones y arritmias por hipocalcemia, así como
hipomagnesemia e hipofosfatemia. La vigilancia de los electrólitos y la función renal es un requisito durante
el tratamiento. La anemia (20-50%), la náusea y el vómito (20-30%) son otros efectos adversos frecuentes.
El cidofovir es un análogo de los nucleótidos que presenta actividad contra la mayoría de los virus herpes y
poxvirus humanos. El fármaco tiene una prolongada vida media intracelular farmacocinética, lo que permite
un esquema de administración cada una a dos semanas. A menudo, cepas de CMV, virus del herpes simple
y herpes zóster que son resistentes al ganciclovir o aciclovir son susceptibles al cidofovir. Sin embargo, pese
a que la probabilidad es baja, acontece resistencia cruzada entre foscarnet y cidofovir. El cidofovir retrasa
la progresión de la retinitis por CMV en la enfermedad de reciente diagnóstico (5 mg/kg semanales por dos
semanas, seguido de un mantenimiento de 3-5 mg/kg en semanas alternas) y representa un tratamiento
efectivo para la recaída de la enfermedad o en pacientes que son intolerantes al tratamiento tradicional (5
mg/kg en días alternos). El fármaco es inefectivo o sólo muestra una efectividad marginal en el tratamiento
de la leucoencefalopatía multifocal progresiva por sida. El cidofovir se acompaña de una alta incidencia de
nefrotoxicidad, en ocasiones grave. Para evitar esta complicación, debe administrarse probenecid, un
inhibidor de la secreción tubular activa, y solución salina intravenosa con cada dosis. La toxicidad ocular,
como la uveítis y la iritis, es otra complicación que se informa cuando se usa cidofovir.
La ribavirina en aerosol se usa en el tratamiento de las infecciones por el virus sincitial respiratorio en los
pacientes con trasplante de médula ósea. No se sabe si el agregado de inmunoglobulina provee un beneficio
adicional. La ribavirina intravenosa (sólo disponible para uso compasivo) puede reducir de forma significativa
la tasa de fatalidad de la fiebre de Lassa y ha sido usada contra el hantavirus; sin embargo, el beneficio no
es claro. Aunque se la ha utilizado en el tratamiento de algunos pacientes con el síndrome de sufrimiento
respiratorio agudo grave (SARS), su valor y tolerabilidad continúan en debate. Durante el brote de SARS en
Toronto, el uso de dosis altas de ribavirina fueron seguidas por tasas altas de anemia, hipomagnesemia y
bradicardia. El fármaco es teratógeno en animales y las mujeres embarazadas no deben hacerse cargo de los
pacientes que reciben el aerosol. La ribavirina oral se usa en combinación con los interferones para tratar las
infecciones por hepatitis crónica C (véase el cap. 16). Se ha encontrado que la combinación de ribavirina oral
y de interferón o peginterferón es superior a la monoterapia con interferón.
El ganciclovir es un análogo del aciclovir con actividad antiviral similar, incluida la del CMV. El fármaco
es eficaz en el tratamiento de la retinitis por CMV en los pacientes con sida, pero cuando el tratamiento
se suspende la tasa de recaídas es alta, salvo que el paciente esté recibiendo la terapia antirretroviral
altamente activa (HAART) y tenga cuentas elevadas de linfocitos CD4. Si bien aún no se ha evaluado en
un ensayo prospectivo, controlado, la adición de inmunoglobulina intravenosa o inmunoglobulina contra el
CMV al ganciclovir puede mejorar los resultados de la neumonitis por CMV en los pacientes con trasplante
de la médula ósea. A menudo, el ganciclovir se usa en pacientes con trasplante de órganos sólidos y células
madre en el tratamiento y prevención de la infección. Sin embargo, no existe una opinión única acerca de la
duración del tratamiento o la vía de administración. Antes de la disponibilidad del valganciclovir oral (véase
después), el cual produce valores séricos equivalentes a los que se alcanzan con el fármaco intravenoso,
con frecuencia el ganciclovir se administraba por vía intravenosa y en el periodo postrasplante inmediato
por una a dos semanas. De acuerdo con el tipo de trasplante (los pacientes con trasplante de médula ósea
se hallan en un riesgo mayor de desarrollar una enfermedad por CMV que los pacientes con trasplante de
órgano sólido) y el estado serológico del donante y el receptor (los receptores seronegativos que reciben
trasplantes de donantes seropositivos están en un riesgo mayor de desarrollar la enfermedad), se usaron
varios agentes antivirales para prevenir la infección. Aciclovir, valaciclovir, ganciclovir y valganciclovir han
sido usados en la prevención del CMV en pacientes con trasplante de células madre. Con la disponibilidad del
valganciclovir oral, los pacientes de alto riesgo pueden beneficiarse con la profilaxis sin depender del uso de
la vía intravenosa. Además, debido a que las pruebas para detectar la infección temprana por CMV son muy
sensibles, la estrategia de prevención cambió de una de profilaxis universal a una de terapia preventiva. En
muchas instituciones, de manera rutinaria, los pacientes de alto riesgo se detectan por el DNA de CMV en
sangre mediante la detección del antígeno o la reacción en cadena de la polimerasa. Una prueba positiva da
lugar al tratamiento preventivo subsecuente con ganciclovir intravenoso o valganciclovir oral.
El principal efecto adverso es la neutropenia, la cual es reversible pero puede requerir el uso concomitante de
factores estimulantes de colonias. La trombocitopenia, náusea, exantema, y flebitis son menos frecuentes.
El ganciclovir oral ya no se comercializa, y ha sido reemplazado por el valganciclovir, un producto de la
esterificación del ganciclovir que se absorbe mucho mejor. La administración de 900 mg de valganciclovir por
vía oral produce niveles séricos de ganciclovir equivalentes a los que se consiguen con una dosis intravenosa
de 5 mg/kg de ganciclovir. En la retinitis por CMV de los pacientes con sida, el valganciclovir oral es tan
eficaz como el tratamiento con ganciclovir intravenoso. La lamivudina (3TC), un antiviral oral análogo de los
nucleósidos con buena tolerancia que se usa en el tratamiento de la infección por VIH, es efectiva contra la
hepatitis B. Un régimen de una vez diaria (100 mg) origina una mejoría clínica, serológica e histológica en
alrededor de 50% de los pacientes. Si bien la lamivudina es útil, el desarrollo de resistencia es usual con los
tratamientos a largo plazo. La terapia tras un trasplante de hígado se acompaña de un riesgo reducido de
reinfección con hepatitis B. A diferencia de la combinación de ribavirina e interferón, la lamivudina no mejora
el resultado que se obtiene con la monoterapia de interferón.
El adefovir es un agente antiviral con actividad contra la hepatitis B. Es tan efectivo contra los aislados
susceptibles como contra los resistentes a la lamivudina. En tanto que las dosis más altas usadas antes se
acompañaban de nefrotoxicidad sustancial, esta complicación es rara con las dosis más bajas (10 mg/día) que
se usan para tratar la hepatitis B. El antirretroviral tenofovir es cuando menos tan efectivo como el adefovir y
útil en particular en el tratamiento de los pacientes coinfectados con VIH y hepatitis B. Similar al adefovir, la
toxicidad primaria vinculada al tenofovir es la nefrotoxicidad.
El entecavir es un fármaco análogo de los nucleósidos que presenta actividad antiviral selectiva contra el
virus de la hepatitis B (HBV), tanto contra los aislados susceptibles como resistentes a la lamivudina. Para
los pacientes con hepatitis crónica B que inician tratamiento por primera vez (pacientes que nunca recibieron
nucleósidos), la dosificación recomendada de entecavir es de una sola tableta de 0.5 mg tomada una vez
por día con el estómago vacío; para aquellos pacientes infectados con aislados resistentes a la lamivudina,
se toma una sola tableta de 1 mg una vez por día. No obstante que el entecavir es útil en los aislados
resistentes a la lamivudina, se ha observado resistencia cruzada a los análogos de nucleósidos entre los HBV.
En ensayos basados en células, el entecavir causó ocho a 30 veces menos inhibición de la replicación del HBV
que contenía mutaciones resistentes a la lamivudina que en el virus de tipo silvestre. Los eventos adversos
son similares a los de aquellos de otros agentes contra la hepatitis B e incluyen la exacerbación aguda y
grave de la hepatitis B después de la descontinuación, así como cefalea, dolor abdominal, diarrea, fatiga y
mareos.
La telbivudina, el agente aprobado más reciente, también es activo contra los aislados susceptibles y
resistentes a la lamivudina y ensayos comparativos demuestran una clara superioridad sobre ésta. Las
ventajas sobre la lamivudina incluyen tanto la supresión viral como la normalización de la ALT. El tratamiento
combinado de telbivudina y lamivudina no ofrece ninguna ventaja sobre la monoterapia con telbivudina.
Ésta se absorbe bien por vía oral y los alimentos no tienen impacto en su biodisponibilidad. La telbivudina
se administra una vez por día y los pacientes con enfermedad renal moderada a grave requieren ajuste
de la dosificación. El perfil de efectos adversos es comparable al que se observa con otros análogos de los
nucleósidos.
Agentes contra la hepatitis C
Los interferones humanos han sido preparados a partir de linfocitos estimulados y por tecnología
recombinante del DNA. Estos agentes tienen propiedades antivirales, antitumorales e inmunorreguladoras.
Los usos más extendidos de estos agentes incluyen el tratamiento de la hepatitis crónica debida a hepatitis B,
C y D (véase cap. 16). Una preparación de interferón de acción prolongada, el peginterferón, en combinación
con la ribavirina oral es superior al interferón convencional en el tratamiento de la hepatitis C. La recaída
de la enfermedad subyacente después de suspender el tratamiento es habitual, pero suele responder a la
reinstitución de los fármacos. Los efectos adversos son comunes e incluyen una enfermedad similar a la
influenza con fiebre, escalofríos, náusea, vómito, cefalea, artralgias y mialgias. La supresión de la médula
ósea, en especial con dosis altas de interferones, también ocurre. Si se toma en cuenta la baja tolerancia
hacia el interferón, sólo una minoría de pacientes infectados con hepatitis C es en realidad candidata para el
tratamiento combinado.
Los inhibidores de la proteasa de serina boceprevir y telaprevir representan un avance notable en el
tratamiento de la hepatitis C. Cuando se administran en forma concomitante con el tratamiento estándar
(peginterferón y ribavirina oral), estos agentes provocan una respuesta virológica más sostenida y
significativa. Más importante todavía, estos agentes antivirales sólo están indicados para la infección por
el genotipo 1 del HCV y nunca deben administrarse como monoterapia. El boceprevir se dosifica en
800 mg tres veces por día y el telaprevir en 750 mg tres veces por día. Una consideración adicional con el
telaprevir es que la biodisponibilidad oral óptima exige la administración de un mínimo de 20 g de grasa.
Mientras que estos agentes son efectivos en extremo en el tratamiento de esta enfermedad, por otro lado
producen toxicidad y eventos adversos sustanciales. Además, están vinculados con numerosas interacciones
farmacológicas importantes. Alrededor de la mitad de los pacientes que reciben boceprevir experimenta
anemia y necesita la administración de eritropoyetina. Además de la anemia, la disgeusia, neutropenia y
trombocitopenia son habituales con el uso de boceprevir. El telaprevir se relaciona con prurito sustancial
y otros exantemas, que se observan en más de 50% de los pacientes. El exantema más típico es el
eccematoso y maculopapular, que aparece en las primeras dos a tres semanas de tratamiento. Se incluyó una
advertencia de recuadro negro en el instructivo para prescribir telaprevir específica para estas toxicidades
dermatológicas. Similar al boceprevir, la anemia se observa con frecuencia en los pacientes tratados con
telaprevir. Ambos agentes sufren un metabolismo extenso que incluye el sistema del citocromo P450, y
en consecuencia deberían esperarse inhibidores enzimáticos para reducir el metabolismo de cualquiera de
los dos fármacos, en tanto que los inductores incrementarían su depuración. Además, el telaprevir es un
poderoso inhibidor de la CYP3A4 y un sustrato e inhibidor de las P-glucoproteínas.
Un inconveniente importante del boceprevir y el telaprevir es su limitada eficacia en infecciones de hepatitis
C diferentes a las del genotipo 1 y la necesidad de administrar estos agentes antivirales de manera
concomitante con el interferón. Para buena fortuna, se dispone de una extensa oferta de nuevos agentes,
como los agentes antivirales de acción directa y agentes antivirales dirigidos contra objetivos específicos
del hospedador. Todos estos agentes difieren en términos de eficacia, amplitud de la cobertura genotípica,
probabilidad de resistencia al fármaco, efectos colaterales e interacciones farmacológicas. En diciembre
de 2013, la FDA aprobó el sofosbuvir, un antiviral que no requiere coadministrarlo con un interferón y
que llega a ser curativo en algunos pacientes. Sin embargo, su costo es alto, estimado en 28 000 dólares
estadounidenses por cuatro semanas (es decir, 1 000 dólares diarios por cada píldora), 84 000 dólares
para las 12 semanas de tratamiento recomendadas para la mayoría de los pacientes, y 168 000 para las 24
semanas necesarias para los genotipos más difíciles de tratar.
Abraham GM et al. Sofosbuvir in the treatment of chronic hepatitis C: new dog, new tricks. Clin Infect Dis
2014. [Epub ahead of print] [PubMed: 24748524]
Afdhal N et al. the ION-1 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for untreated HCV genotype 1 infection. N
Engl J Med 2014. [Epub ahead of print] [PubMed: 24725239]
Afdhal N et al. ION-2 Investigators. Ledipasvir and sofosbuvir for previously treated HCV genotype 1
infection. N Engl J Med 2014;370(16):1483–1493. [PubMed: 24725238]
Butt AA et al. Boceprevir and telaprevir in the management of hepatitis C virus-infected patients. Clin Infect
Dis 2012;54(1):96–104. [PubMed: 22156853]
Hsu CS. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med 2013;369(7):678.
[PubMed: 23944317]
Lawitz E et al. Sofosbuvir for previously untreated chronic hepatitis C infection. N Engl J Med
2013;369(7):678–679. [PubMed: 23944316]
Liang TJ et al. Current and future therapies for hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2013;368(20):1907–
1917. [PubMed: 23675659]
Sherman KE. Therapeutic approach to the treatment of the treatment-naïve patient with hepatitis C virus
genotype 1 infection: a step-by-step approach. Clin Infect Dis 2012;55(9):1236–1241. [PubMed: 22843782]
Copyright © McGraw-Hill Global Education Holdings, LLC. All rights reserved. Su dirección IP es 198.45.18.95
[PubMed: 22843782]