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ORGANITZACIÓ CATALANA DE TRASPLANTAMENTS. SERVEI CATALÀ DE LA SALUT
SOCIETAT CATALANA DE TRASPLANTAMENT
B U T L L E T Í
NÚMERO 39 MARZO 2008
Actividad de trasplante
L’OCATT firma un acuerdo
Día del trasplante
En 2007 se realizaron
788 trasplantes
con el Col·legi Oficial
de Farmacèutics de Tarragona
Se entregan
los premios Carles Margarit
Pág. 2
Pág. 15
Pág. 16
EDITORIAL
Ampliar horizontes
El progreso en los trasplantes de órganos ha sido evidente en los últimos años, gracias a la incorporación de nuevos y más eficaces fármacos
inmunosupresores, técnicas inmunológicas, preservación de los órganos y un mejor manejo clínico y quirúrgico de los donantes y receptores. A ello hay que añadir los avances en otras áreas de la medicina,
que también han contribuido a reducir la morbilidad asociada a los
trasplantes y a mejorar las expectativas de vida de nuestros pacientes.
Actualmente, las posibilidades de recibir un trasplante se han ampliado
a numerosos pacientes a los que hasta hace relativamente poco tiempo
les estaba vedado. Nos referimos, entre otros, a aquellos pacientes de
edad muy avanzada o con comorbilidad asociada, que sistemáticamente eran considerados candidatos poco idóneos. Sirva a modo de ejemplo los pacientes portadores del virus de la inmunodeficiencia humana.
Pero el teórico beneficio de los trasplantes se enfrenta a dos importantes
limitaciones: para los pacientes en lista de espera, la escasez de órganos,
y para los afortunados receptores de un órgano, los efectos derivados de
una inmunodepresión sostenida a largo plazo. Como es bien sabido, el
cambio en el perfil de los donantes por muerte cerebral, con un progresivo incremento de la edad y de la patología asociada, obliga a introducir cambios en los métodos de preservación, evaluación de la viabilidad
de los mismos, manejo clínico, selección de los candidatos idóneos y
finalmente introducción de una inmunosupresión adecuada. Es necesario individualizar el tratamiento, para acomodarlo a las características
del donante y del receptor. En el caso concreto de los donantes y receptores de edad avanzada, la definición de un régimen inmunosupresor
óptimo es una tarea en desarrollo y que forma parte de numerosos
ensayos clínicos y estudios piloto. Concretamente, en el caso del trasplante renal, el objetivo principal es conseguir un adecuado equilibrio
entre potencia inmunosupresora (los riñones de donantes ancianos son
más inmunogénicos, pero los receptores de edad avanzada presentan
una menor respuesta inmunológica), baja toxicidad renal y mínimo
riesgo de infecciones oportunistas. Obviamente, este objetivo es también deseable para cualquier paciente y para todo tipo de trasplantes.
Idealmente, la individualización del tratamiento, llevada a su máxima
expresión, debería incluir la completa retirada de la inmunosupresión
en aquellos pacientes que no la precisaran, por considerarse tolerantes.
Como podemos leer en el presente número del Butlletí, el camino hacia la individualización sigue un rumbo sinuoso pero firme, y está contribuyendo a la mejora de la calidad de los programas de trasplante. La
vía hacia la tolerancia inmunológica es obviamente más compleja, pero
ha dejado de ser una meta imposible. Necesita todavía mucho tiempo
y el esfuerzo y colaboración de los profesionales implicados.
SUMARIO
ACTIVIDAD DE TRASPLANTE
Actividad de trasplante
y donación
en Cataluña 2007..........................2
TEMAS A REVISIÓN
Inmunosupresión ideal
en el paciente añoso…….....……6
Trasplante autólogo de células
madre para el tratamiento
de la enfermedad de Crohn.......10
Búsqueda de la huella
de la tolerancia: ¿qué pacientes
no rechazarán el trasplante?......12
ACTUALIDAD
Una producción cinematográfica
catalana aborda de forma
exquisita el tema
de la donación de órganos........15
OCATT
Firma de un acuerdo
de colaboración con el Col·legi
Oficial de Farmacèutics
de Tarragona...............................15
Día del trasplante.
Premios Carles Margarit…..……16
A C T I VID A D D E T RASP LANTE
Actividad de trasplante
y donación en Cataluña 2007
refiere al trasplante procedente de donante vivo, se llevó a cabo un total de
cinco intervenciones de este tipo.
Trasplante cardíaco. En lo referente
a la actividad en trasplante cardíaco
(Figuras 7, 8 y 9), se llevó a cabo un
total de 39 trasplantes, cifra que supone la misma actividad respecto al
año 2006. La tasa pmp fue de 5,4.
En el año 2007, en Cataluña, se realizó un total
de 788 trasplantes de órganos sólidos: 470 de riñón,
211 de hígado, 39 de corazón, 43 de pulmón
y 25 de páncreas. La tasa de donación de órganos
fue de 33,1 donantes por millón de población (pmp).
Trasplante pulmonar. Este trasplante supuso el aumento más significativo respecto
al año anterior. El número total de trasplantes realizados fue de 43. Esta cifra representó el número de
trasplantes más importante desde el inicio del programa, en el año 1990. La tasa pmp (Figuras 10, 11
y 12) fue de 6.
El número total de trasplantes realizados en Cataluña durante el año 2007 supuso un incremento global de la actividad del 1,11% respecto al año 2006.
Con el fin de calcular las tasas de donación y trasplante (pmp o tasa por millón de población), se han
tenido en cuenta los indicadores de población que,
de acuerdo con el padrón municipal del año 2007,
cifraron el número total de habitantes de Cataluña
en 7.210.508.
Trasplante pancreático. La actividad de trasplante
de páncreas del año 2007 disminuyó respecto al
año anterior. Se realizó un total de 25 trasplantes,
cifra que supuso una tasa pmp de 3,5 (Figuras 13,
14 y 15).
ACTIVIDAD DE TRASPLANTE
Trasplante renal. En trasplante renal (Figuras 1, 2
y 3), la actividad durante
el año 2007 se incremenTasas de trasplante renal (año 2006)
tó un 15% respecto al
año anterior. Así, se reaCatalunya2007
2007
Cataluña
Cataluña
Catalunya2006
2006
lizó un total de 470 trasEspanya2007
2007
España
Espanya2006
2006
España
plantes, cifra que situó la
Alemanya
Alemania
Àustria
Austria
tasa pmp de este tipo de
Bèlgica
Bélgica
Finlàndia
trasplante en 65,3.
Finlandia
Fig.2
10,6
54,7
47,9
9,2
3,0
48,9
48,2
2,3
6,3
27,4
7,0
45,6
42,8
39,0
Trasplante hepático. La
tasa pmp de trasplante
hepático (Figuras 4, 5 y
6) fue de 29,3. La actividad aumentó un 3%
respecto al año anterior y
se realizó un total de 211
trasplantes. En lo que se
França
Francia
Holanda
Holanda
Irlanda
Irlanda
Itàlia
Italia
Noruega
Noruega
Portugal
Portugal
Regne
Unit
Reino
Unido
Suècia
Suecia
Suïssa
Suiza
40,1
34,9
BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008
Número de trasplantes
500
450
400
350
2
250
300
250
200
250
1,7
17,0
28,1
23,2
11,1
14,4
25,7
21,2
15,7
14,7
23,3
35,4
13,2
28,1
10
Fig.1
76
76
61,2
20
30
40
50
60
70
Evolución de la lista de espera
y del número de trasplantes renales.
Período 1998-2007
70
1.200
70
60
1.000
60
50
50
40
800
40
40
30
600
30
20
400
200
150
200
150
100
150
20
100
50
100
20
10
200
50
50�
10
10
�
�
0
�
99
00 01 02 03 04 05 06� 07 �
9998 0099 0100 02 01 0302Año
0403 0504 0605 0706
07
Trasplante renal
Cadáver
Vivo
15,7
30
98
21,4
17,8
Fig.3
Tasa pmp
69,9
98
3,8
35,8
0
65,3
63,469,964,3 69,965,3
61,8
65,3
489
450
500
70
438
470
63,4 64,3
61,2
61,8
63,4 64,3
61,2
58,4 61,8 57,2 425489
489 57,1
400
450
57
438
438
470 60 470
393
372 425
58,457,2 425
57,2
35057 37658,4
57,1
400
408
57
57,1
354393366
393
376
372
408
300354376 366354 366372
350
40850
300
1,0
29,3
76
500
4,0
16,6
22,9
Canadà
Canadá
EUA
EEUU
Austràlia
Australia
Nova
Zelanda
Nueva
Zelanda
Evolución de la tasa y el número
de trasplantes renales. Período 1998-2007
4,4
0,6
Tasa pmp
Número de casos
904
730
754
760
943
937
1.046
996
919
818
376
354
366
393
372
98
99
00
01
02
425 438
03
04
489
408
05
06
Año
Número de trasplantes
Lista de espera
470
07
ACT I VI DAD DE T RASPL A N T E
Evolución de la tasa
Fig.4
y el número de trasplantes hepáticos.
Período 1998-2007
Número de trasplantes
Tasas de trasplante hepático (año 2006)
Tasa pmp
300
40
300
300
250
250
34,3 34,3
230
30
227
35
250
35
200
32,4 32,4
195 31,4
200 31,4
18930,3
19031,4
30,8
31,4 31,4
30,8
31,4
205 211
20429,6 29,6
30,3
202 28,7 29,3
28,7 29,3
230
25
230
30
227
30
227
200
195 200
189 195
190
200
190 204
205 211
204 202
150 189
202 205 211
20
25
25
30,8 31,4 30,3
31,4 31,4
34,3
29,6
40
32,4
150
150
100
20
100
100
50
15
50
0
500
0
98
40
35
28,7 29,3
15
20
10
15
105
50
10
98
99
00
01
02
03
04
05
06
99
Año 04
98 00
99 01
00 02
01 03
02
03 05
04 06
05 07
06
5
07
0
07
12,9
16,9
22,7
10,0
16,7
5,9
19,7
13,2
22,5
10,7
14,0
12,2
16,2
Canadá
Canadà
EEUU
EUA
Australia
Austràlia
Nueva
Zelanda
Nova Zelanda
0
22,1
7,9
6.7
Tasa pmp
Trasplantes hepáticos
0
Evolución de la lista de espera
y del número de trasplantes
hepáticos. Período 1998-2007
5
10
Número de casos
100
80
60
40
20
9,4
80
9,4
60
58
9,3
58
58
58
40
9,3
10,4
10,4
65
65
98
8,3
53
53
12 10
7,7
8
99
99
6,1
00
00
80
6,9
80
70
6,1
2,4
60
50
6,0
6,8
3,8
40
30
4,4
20
3,5
10
5,5
7,3
0
3,6
2,1
01
01
02
03
02Año 03
4
04
04
5
6
7
8 6
5,5
5,4
5,539 5,439 6 4
4 2
39
05
05
06
06
070
07
Tasa pmp
8
Fig.9
Número de casos
70
65
80
60 58
70
58
65
65
50
53
58
58
60
58
58
40
50
50
53
53
30
40
22
17
20
13
30 11
22
22
10
24
17
17
20
13
13
011 11
10 98 99 00 01
0
98 98
99 99
00 00
01 01
02
Número de trasplantes
51
50
50
47
24
24
02
47
51
56
51
38
47
38
24
38
24
03
20
04
56
56
39
39
20
20
16
05
39
26
39
39
26
26
16
16
06
07
Any
Año
02
03
Any
3
10 8
7,5
8
7,7 50 7 47 7,5 51 56
51 56
50
47
7
Evolución de la lista de espera
y del número de trasplantes
cardíacos. Período 1998-2007
7,4
2
8,3
12
2 0
Fig.8
3,4
1
Tasa pmp
0
98
5,0
Canadá
Canadà
EEUU
EUA
Australia
Austràlia
Nueva
Zelanda
Nova Zelanda
Fig.7
Trasplantes cardíacos
5,4
5,5
5,3
35
30
39
0
Tasas de trasplante cardíaco (año 2006)
2,6
25
20
Lista de espera
Cataluña2007
2007
Catalunya
Cataluña2006
2006
Catalunya
España2007
2007
Espanya
España2006
2006
Espanya
Alemania
Alemanya
Austria
Àustria
Bélgica
Bèlgica
Finlandia
Finlàndia
Francia
França
Holanda
Holanda
Irlanda 0,0
Irlanda
Italia
Itàlia
Noruega
Noruega
Portugal
Portugal
Reino
RegneUnido
Unit
Suecia
Suècia
Suiza
Suïssa
20
Número de trasplantes
100
Año
Número de trasplantes
15
Evolución de la tasa
y el número de trasplantes
cardíacos. Período 1998-2007
Fig.6
300
300
250
227
230
250
211
227
230
200
211
200 189 195
200
204
202
205
200 189 195
204
202
190
205
190
150
134
130
150
105 134
104
130
105
104
100
97 103
88
86
100 69 69
95
97 103
88
86
95
50
50
0
0
98 99 00 01 02 03 04 05 06 07
98 99 00 01 02 03 04 05 06 07
0
24,6
23,5
29,3
28,7
03
04
04
05
05
06
06
07
Any
Lista de espera
BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008
200
Cataluña2007
2007
Catalunya
Cataluña2006
2006
Catalunya
España2007
2007
Espanya
España2006
2006
Espanya
Alemania
Alemanya
Austria
Àustria
Bélgica
Bèlgica
Finlandia
Finlàndia
Francia
França
Holanda
Holanda
Irlanda 0,0
Irlanda
Italia
Itàlia
Noruega
Noruega
Portugal
Portugal
Reino Unido
Regne
Unit
Suecia
Suècia
Suiza
Suïssa
Fig.5
07
3
A C T I VID A D D E T RASP LANTE
Evolución de la tasa
y el número
de trasplantes pulmonares.
Período 1998-2007
Número de trasplantes
Tasa pmp
60
60
4,9
40
4,9
4,8
30
30
20
31
6
5,5
4,6
4,5
5,5
36
4,9
4,8 4,9
31 4,629
30
30
40
Tasas de trasplante pulmonar (año 2006)
Fig.10
36
29
3,4
3,4
23
4,531
4,9
4,934
6 43
3,8
5
3,8 27 43
34
31
27
3
23
20
7
Cataluña
Catalunya2007
2007
Cataluña
Catalunya2006
2006
España 2007
Espanya
2007
España
2006
Espanya 2006
Alemania
Alemanya
Austria
Àustria
Bélgica
Bèlgica
Finlandia
Finlàndia
Francia
França
Holanda
Holanda
Irlanda 0,0
Irlanda
Italia
Itàlia
Noruega
Noruega
Portugal 0,2
Portugal
Regne
Unit
Reino
Unido
Suècia
Suecia
Suïssa
Suiza
7
5
3
1
1
0
98
0
98
99
99
00
00
01
01
02
02
Año
03
03
04
04
05
05
Trasplantes pulmonares
06
06
07
6,0
3,8
4,1
3,8
3,1
Tasa pmp
2,6
3,3
3,3
1,6
5,1
2,0
5,5
4,7
5,1
4,7
4,7
3,1
2
0
Evolución de la lista de espera
y del número de trasplantes
pulmonares. Período 1998-2007
70
57
40
30
50
48
40
30
31
30
30
36
20
10
0
8
17
99
00
13
98
30
20
36
34
31
31
24
43
43
29
01
02
03
04
05
06
3,3
3,4
98
0
07
98
2,7
2,7
17
10
12
Tasa pmp
21
21
3,6
3,6
2,9
23
23
3,6
3,4
3,9
3,6
3,4
28
3,9
24
28
24
2,9
19
2,2
15
2,2
15
24
19
17
99
00
99
Lista de espera
00
01
01
02
Año
4
4
3
3,5
25
3,5
3
2
25
24
2
1
02
03
04
05
06
07
03
04
05
06
07
1
0
0
Tasa pmp
Trasplantes pancreáticos
Tasas de trasplante pancreático (año 2006)
BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008
3,4
20
Año
Evolución de la lista de espera Fig.15
y del número de trasplantes
pancreáticos. Período 1998-2007
Fig.14
3,5
Catalunya2007
2007
Cataluña
Catalunya2006
2006
Cataluña
Espanya2007
2007
España
Espanya
2006
España 2006
Alemanya
Alemania
Àustria
Austria
Bèlgica
Bélgica
Finlàndia
Finlandia
França
Francia
Holanda
Holanda
Irlanda
Irlanda
Itàlia
Italia
Noruega
Noruega
Portugal
Portugal
Regne
Unit
Reino
Unido
Suècia
Suecia
Suïssa
Suiza
8
10
0
Número de trasplantes
4
3,3
20
20
10
27
24
6
Número de trasplantes
40
57
4
Evolución de la tasa
Fig.13
y el número de trasplantes pancreáticos.
Período 1998-2007
Fig.12
Número de casos
60
12,4
8,4
Canadà
Canadá
EUA
EEUU
Austràlia
Australia
Nova
Zelanda
Nueva Zelanda
07
Fig.11
3,9
1,7
2,1
Número de casos
1,7
4,7
2,3
50
60
1,5
1,4
30
40
1,5
1,3
1,3
20
30
2,7
10
20
0,7
1,3
10
2,7
4,6
0
1,6
1,4
0
1
47
40
50
1,0
Canadà
Canadá
EEUU
EUA
Austràlia
Australia
Nueva
NovaZelanda
Zelanda
60
2
3
4
5
0
25
20
25
20
98
98
28
17
28
17
99
99
31
35
21
31
3523
21
23
40
44
38 47
40
19
24
38
24
38
4424
15
24
39
28
38 3925
28
25
19
00
00
01
01
Número de trasplantes
02
Año
02
03
03
15
04
04
05
05
06
06
Lista de espera
07
07
ACT I VI DAD DE T RASPL A N T E
Evolución del número
y la tasa por millón de
población (pmp) de
donantes cadáver válidos.
Período 1998-2007
Comparación internacional de la tasa (pmp*)
de donación cadáver (año 2006)
Fig.16
Número de trasplantes
30,4 33,1
238
33,1
30,4 33,1
30,4
217
238
238
217
217
06
Año
06
06
60
52,5
49,6
100%
90%
80%
70%
53,1 60%
50%
40%
30%
20%
10%
0%
54
52,3
40
30
20
10
0
98
99
00
01
02 03
Anys
Año
04
05
06
Fig.20
40
30
19,7
22
22
21,9
19,3
18,3
17,2
22,6
20,2
10
0
98
99
00
01
02
12,8
22,7
21,7
16,2
20,1
12,9
15,1
10,7
14,1
26,5
9,8
6,0
5
10
15
20
25
30
03
Año
*Porcentaje de negativas expresadas por la familia
del donante entre el total de entrevistas realizadas
Evolución de la causa de fallecimiento
de los donantes válidos. Período 2000-2007
4412
2201
100%
100%
1 100%
1
11 41
1124
Porcentaje y número de casos anuales
90%90%
90%1
43
50
424
50
42 42
42
1
68 10068
56 68
6861
561 56
5661
61
612
80%80%
80%
42
50
90
56
61
70%70%
70%68
80
60%60%
60%
70
119 119 119
119
128 147
128 128
128
154
147
50%
50%
60
104
104 104
104
115 50%
115 115
115
119
128
147
104
50
40%40%
40%
115
40
30%30%
30%
0
0
00
30 1
16 16
1639 39
1
11160
39
39
20%
20%
20%
16
741 62
74
74
35
36
36
39
62 2062
6274
36
47
47
47
10%10%
10%62 4774 30
47
30 30
30
10
27
25
25
30
25
0% 00%
0%
00
01
0000 00
00
02
01
01
03
02
02
02
04
03 03
03
05
04
01 01
02
03
04
07
Porcentaje* de negativas familiares
22,7
23,2
35
04
05
06
07
Fig.19
00 0
00
0000
1100
45
45
43 43
4345 45
50
50
52
0
0 52 0 52 52
43
45
52
136
121
136 136
136
121 121
121
154 154
154
147
147
154
121
136
35 35
35
36
36
29
32
29
32 32
3229 29
35
32
29
27
27
27
25
25
21
19
21
21
21
19
19
19
27
19
21
07
04
04
06
05 06
05
05
06 0706
0607 07
07
05
Año
TCE (no tráfico)
Evolución de las negativas
a la donación en Cataluña.
Período 1998-2007
20
27,1
20,6
0
Fig.18
54,8
51,1
47,4
25,2
TCE (tráfico)
AVC
Otros
ACTIVIDAD DE DONACIÓN
En lo referente a la actividad de donación, durante
el año 2007 el número de donantes válidos en Cataluña fue de 238 (Figura 16). Esta cifra supuso una
tasa de donación pmp de 33,1. Esta tasa, junto con
la del resto del Estado español (34,3), sigue siendo
una cifra superior a la de otros países del mundo (Figura 17). Respecto al perfil del donante, la media de
edad de los donantes se situó en 53,1 años (Figura
18). Como causa del fallecimiento de los donantes, se
mantuvo como principal el accidente vascular cerebral
(Figura 19).
En lo que se refiere a las negativas a la donación,
en el año 2007 fueron del 22,6%, cifra ligeramente
superior a la del año anterior (Figura 20). La principal causa de estas negativas siguió siendo la negativa
previa del donante, como en años anteriores.
Rosa Deulofeu, Marga Sanromà y Jorge Twose
Organització Catalana de Trasplantaments
No Consta
BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008
Evolución de la edad media
de los donantes válidos
mayores de 15 años.
Período 1998-2007
50
34,3
33,8
15,3
*pmp: por millón de población
INE enero 2007; CAT población: 7.210.508
50,2 51,9
30,3
Canadá
Canadà
EEUU
EUA
Australia
Austràlia
Nueva
NovaZelanda
Zelanda
07
Tasa de donación
Donantes válidos
33,1
Catalunya2007
2007
Cataluña
Catalunya2006
2006
Cataluña
Espanya2007
2007
España
Espanya2006
2006
España
Alemanya
Alemania
Àustria
Austria
Bèlgica
Bélgica
Finlàndia
Finlandia
França
Francia
Holanda
Holanda
Irlanda
Irlanda
Italia
Itàlia
Noruega
Noruega
Portugal
Portugal
Regne
Unit
Reino
Unido
Suècia
Suecia
Suiza
Suïssa
Tasa pmp
Fig.17
5
TE M A A REV IS IÓN
BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008
Inmunosupresión ideal
en el paciente añoso
6
no es ideal. En primer lugar, se ha
demostrado claramente, a partir de
biopsias de protocolo, que los inhibidores de la calcineurina inducen
crónicas sobre el injerto
El trasplante renal en pacientes mayores de 60 años lesiones
renal. En segundo lugar, muchos
es frecuente en la práctica clínica, y en estos pacientes de los fármacos inmunosupresores
la inmunosupresión debería reunir algunos requisitos actuales aumentan el riesgo cardiovascular. Y en tercer lugar, muchos
básicos, como ser la mínima necesaria para evitar de ellos también aumentan el riesel rechazo agudo y el daño inmunológico sobre el injerto, go de determinadas infecciones y de
así como carecer de nefrotoxicidad –incluso, idealmente, cáncer. La suma de estos efectos colaterales se utiliza como argumento
ser renoprotectora– y reducir la morbilidad relacionada para explicar el sorprendente hallazcon la inmunosupresión. go de que con la inmunosupresión
actual se consigue una espectacular
reducción de la pérdida de injertos
al principio del trasplante, pero la supervivencia de
INTRODUCCIÓN
Hay dos razones por las cuales el trasplan- los injertos a partir del primer año del trasplante no
te en pacientes mayores de 60 años es frecuente ha mejorado respecto a las pautas antiguas, basadas
en la práctica clínica: la primera es que incrementa en azatioprina.
la supervivencia y calidad de vida en estos pacientes; la segunda es que la proporción de pacientes En este contexto de pros y contras de la inmunosumayores de 60 años en lista de espera aumenta año presión, hay que tener en cuenta la creciente edad
tras año. Según datos del Registre de Malalts Renals de los donantes cadáver y de los pacientes en lista de
de Catalunya(RMRC), el porcentaje de recepto- espera, hecho que se ha traducido en la popularizares de trasplante renal mayores de 65 años pasó del ción de la estrategia conocida como old for old. Re10,6% en el período 1995-1999 al 16,7% en el pe- sulta obvio que un riñón procedente de un donante
ríodo 2000-2004. Es probable que estos porcentajes cadáver de más de 60 años fallecido por un evento
cerebrovascular no posee el mismo potencial de recuaumenten en los próximos años.
peración tras la lesión de isquemia-reperfusión, pues
La administración de fármacos inmunosupresores es será más sensible a la toxicidad por fármacos y más
inevitable en el alotrasplante: sin inmunosupresión, propenso a sufrir secuelas tras un rechazo agudo. Sila incidencia de rechazo es del 100%. El objetivo guiendo este argumento, y sobre la base de la teoría
de la inmunosupresión es, por tanto, inhibir la respues- de la masa nefronal como mecanismo fisiopatológico
ta inmune frente al injerto. Esta respuesta es diferente involucrado en la progresión de la insuficiencia reen el tiempo: más intensa al principio, cuando predo- nal, algunos autores justificaron los pobres resultados
del trasplante renal promina la presentación ancedente de donante añotigénica por la vía directa
Un riñón procedente de un
so, especialmente cuando
(la célula que presenta el
donante cadáver de más
aquella se asociaba a neantígeno procede del dode 60 años fallecido por un evento
crosis tubular aguda. Es
nante), y se va reduciendo
decir, los riñones añosos
cerebrovascular será más sensible
en el tiempo, cuando predomina la presentación
a la toxicidad por fármacos y a sufrir tendrían menos nefronas
que los procedentes de
por la vía indirecta (la césecuelas tras un rechazo agudo.
donante no añoso y, al
lula presentadora del antíañadirse más pérdida de
geno al linfocito T proviene del receptor). Siguiendo este razonamiento clásico, nefronas postrasplante (necrosis tubular aguda, reresulta evidente que la intensidad de la inmunosupre- chazo agudo, nefrotoxicidad), se llegaría a un umbral
sión debe ser superior al principio (de ahí las pautas a partir del cual las nefronas restantes hiperfiltrarían
de inducción, fundamentalmente con anticuerpos an- y sufrirían hipertensión intraglomerular y glomerutilinfocitarios) y que con el paso del tiempo, puede ir losclerosis, de tal modo que el fenómeno progresaría
hacia la pérdida progresiva de función renal.
reduciéndose de manera progresiva.
Actualmente disponemos de excelentes fármacos
inmunosupresores, principalmente en cuanto a eficacia, es decir, la capacidad de prevenir el rechazo
agudo. Los fármacos inhibidores de la calcineurina
(ciclosporina y tacrolimus) son quizá el mejor ejemplo de ello. Sin embargo, la inmunosupresión actual
Para minimizar este fenómeno, algunos grupos –el
nuestro entre ellos– iniciaron un programa de trasplante renal dual para receptores mayores de 60 años.
En el caso de donantes expandidos con filtrado glomerular estimado inferior a 90 ml/min, se realiza
una biopsia renal que se analiza siguiendo la escala
T E M A A R EV I S I Ó N
Escala de evaluación histológica de Remuzzi
· Esclerosis glomerular global
··
··
· Atrofia tubular
··
··
Tabla 1
· Fibrosis intersticial
··
··
· Estrechamiento vascular
··
··
Ausente = 0
< 20 % = 1
20-50 % = 2
> 50 % = 3
Ausente = 0
< 20 % = 1
20-50 % = 2
> 50 % = 3
Ausente = 0
< 20 % = 1
20-50 % = 2
> 50 % = 3
Ausente = 0
< luz = 1
= luz = 2
> luz = 3
Según la escala de Remuzzi, en los pacientes con un deterioro de la función renal leve (0-3 puntos) está indicado un trasplante
renal simple; en aquellos con un deterioro de la función renal moderado (4-6 puntos) se indica el trasplante renal dual, y cuando el
deterioro de la función renal es grave (7-12 puntos) el trasplante está contraindicado.
Tanto en el trasplante renal dual como en el renal
simple, las estrategias de inmunosupresión para old
for old presentan particularidades. En primer lugar,
existe la creencia de que el receptor añoso requiere
menos inmunosupresión que el no añoso para prevenir el rechazo agudo. La razón que justifica este
concepto se basa en observaciones tales como que
la incidencia de rechazo agudo es menor en estos
pacientes. Sin embargo, este dato no es consistente
en todos los estudios clínicos y no existen datos de
laboratorio inequívocos al respecto. En segundo lugar, siguiendo con el receptor, se cree que el impacto
negativo cardiovascular de la inmunosupresión debe
ser mayor en estos pacientes añosos con mayor enfermedad cardiovascular en el momento del trasplante.
Sin embargo, proporcionalmente, el incremento de
mortalidad cardiovascular respecto a la población general es mucho mayor en los pacientes jóvenes (Figu-
Mortalidad cardiovascular
en trasplantados renales
Mortalidad anual (%)
10
1
0,1
0,01
0,001
25-34 35-44 45-54 55-64 65-74 75-84
Edad (años)
Población general
Trasplantados renales
Fig.1
ra 1). Finalmente, el receptor añoso se considera más
susceptible a morbilidades relacionadas con la inmunosupresión (especialmente esteroides), tales como
osteoporosis, necrosis aséptica de cabeza de fémur,
hiperglucemia, infecciones y neoplasias.
En definitiva, la inmunosupresión en los pacientes
añosos debe tener en cuenta, en primer lugar, la especial vulnerabilidad del injerto procedente de donantes con criterios expandidos y, en segundo lugar,
la potencial morbilidad que la inmunosupresión
puede inducir en el receptor de edad avanzada.
INMUNOSUPRESIÓN
EN EL PACIENTE AÑOSO
RECEPTOR DE TRASPLANTE RENAL
La inmunosupresión en estos pacientes debería reunir algunos requisitos:
1) Ser la mínima necesaria, para evitar primero el
rechazo agudo y después el daño inmunológico sobre
el injerto.
2) Carecer como mínimo de nefrotoxicidad e incluso, idealmente, ser renoprotectora.
3) Reducir la morbilidad relacionada con inmunosupresión.
Aunque probablemente la mayoría de los clínicos del
trasplante suscribirían estos requisitos, muy pocos realizan pautas de inmunosupresión «a la carta» para estos
pacientes. Así, la pauta más común de inmunosupresión utilizada actualmente para el resto de pacientes
también se utiliza mayoritariamente en el paciente
añoso. Esta pauta consiste en inducción con anticuerpos anti-CD25 (receptor de interleucina 2), inhibidor
de la calcineurina (fundamentalmente tacrolimus) a
dosis relativamente bajas (minimización), antimetabolito (micofenolato mofetil –MMF– o micofenolato
sódico –MPS–) y esteroides (con idea de retirada). Es
decir, la inmunosupresión que se administra no es la
mínima necesaria (es igual a la que se ofrece a pacien-
BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008
de Remuzzi (Tabla 1). Sin embargo, la utilización de
esta escala no ha sido previamente validada y su aplicación no descarta la sobreindicación del trasplante
renal dual. Otra estrategia es la adjudicación de estos
órganos por separado a pacientes añosos con escasa
demanda metabólica.
7
TE M A A REV IS IÓN
Función renal en dos pautas de immunosupresión en el trasplante renal dual
Fig.2
Creatinina sérica
mmol/l
300
200
Ciclosporina A
100
Sirolimus
0
1
3
12
24
meses
tes jóvenes de bajo riesgo inmunológico) y continúa
siendo nefrotóxica (el grado de minimización es relativo); incluso, en más de tres cuartas partes de los
enfermos no se retiran los esteroides.
BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008
Esta discrepancia entre la realidad y la teoría emerge
por varios motivos. El primero de ellos es que, después de años de debate, el concepto de minimización del inhibidor de calcineurina se ha consolidado
entre la comunidad trasplantadora para todos aquellos pacientes considerados de bajo riesgo inmunológico. El segundo es que es imposible conocer la
inmunosupresión mínima y necesaria. Para ello nos
basamos en la farmacocinética, en el seguimiento
clínico, en biopsias de protocolo, pero todo ello es
insuficiente para demostrar el grado de respuesta inmune frente al injerto. El tercero es la poca fiabilidad
de las pautas de inmunosupresión sin inhibidores de
calcineurina y basadas en los inhibidores de mTOR.
Finalmente, también existe la tendencia, entre los
clínicos, a no modificar la pauta de inmunosupresión (retirada de esteroides, conversión a mTOR) si
el paciente no presenta problemas.
8
quier tipo de trasplante, y los inhibidores de mTOR
presentan potencial para ello, aunque su utilización se
ha visto limitada por diversos problemas y, tras casi una
década desde su introducción, no se han visto cubiertas
las expectativas generadas, especialmente cuando se utilizan en pautas libres de inhibidores de la calcineurina.
Entre los problemas que han limitado su uso se
citan la falta de eficacia y la elevada toxicidad. Sin
embargo, existe un efecto centro muy importante
respecto a la percepción del potencial de los inhibidores de mTOR en el campo del trasplante. Diversos ensayos clínicos multicéntricos han mostrado
que los inhibidores de mTOR son menos eficaces
que los inhibidores de la calcineurina para prevenir el rechazo agudo, que no se asocian a una mejor
función renal y que, además, presentan una tasa de
abandono por efectos adversos muy elevada, que en
algunas series llega a casi el 50%. Sin embargo, estos resultados contrastan con los obtenidos en ensayos clínicos unicéntricos llevados a cabo por diversos
grupos. Existen datos experimentales que apuntan a
que los inhibidores de mTOR no son tan potentes
como los inhibidores de la calcineurina para inhibir
la proliferación de las células T de memoria, actores
importantes en el rechazo agudo. En este sentido,
podría ser útil averiguar, antes del trasplante, si un
paciente presenta o no estas células frente al donante, ya que ayudaría a decidir la pauta de tratamiento
inmunosupresor.
En un estudio reciente realizado por nuestro grupo,
comparamos dos pautas de inmunosupresión para
trasplante renal dual. La primera era la clásica de la
década de 1990, sin inducción y basada en ciclosporina, MMF y esteroides. La segunda era una pauta libre
de inhibidores de calcineurina, consistente en inducción con globulina antitimocítica de conejo (rATG), sirolimus,
Immunosupresores
MMF y esteroides. Los resuly factores de riesgo cardiovascular
tados de eficacia, función renal
(Figura 2) y supervivencia fueron
Efecto
CsA
Tac
MMF
similares, motivo por el que decidimos volver a la pauta clásica,
Dislipemia
++
+/más económica, de ciclosporina,
HTA
+++
++
MMF y esteroides.
Papel de los inhibidores
de mTOR
En mi opinión, no debemos renunciar a principios razonables
tales como evitar la nefrotoxicidad
o reducir la mortalidad en cual-
Diabetes
Nefrotoxicidad
Tabla 2
AZA
Cortis
mTori
-
++
+++
-
++
-
+
+++
-
-
+++
+
+++
++
-
-
-
-
CsA: ciclosporina A; TAC: tacrolimus; MMF: micofenolato mofetil; AZA: azatioprina;
Cortis: cortisona; mTORi: inhibidores de la mTOR; HTA: hipertensión arterial.
T E M A A R EV I S I Ó N
CONCLUSIONES
·
Las estrategias de old for old suponen una parte importante de la actividad de trasplante
renal en nuestras unidades. La especial susceptibilidad de estos injertos a la lesión de
isquemia-reperfusión y a la nefrotoxicidad por fármacos sugiere que debe utilizarse una
pauta especial de inmunosupresión. Sin embargo, muchas de las premisas que se utilizan para indicar un tipo de inmunosupresión no estándar en un paciente añoso no están
comprobadas. La respuesta inmune en el paciente añoso, el beneficio cardiovascular y
el beneficio relativo en términos de supervivencia del injerto renal constituyen aspectos
discutibles. Hemos visto cómo precisamente la población joven es la que posee el mayor
margen de beneficio en reducción de mortalidad cardiovascular. Lo mismo podría aplicarse en cuanto a expectativa de supervivencia del injerto renal.
·
En relación con los pacientes añosos receptores de na) potencia la nefrotoxicidad por anticalcineurínico.
riñones procedentes de donantes expandidos, exis- Algunos autores proponen estrategias basadas en la
te una experiencia muy positiva por parte del grupo minimización del inhibidor de la calcineurina en comdel Hospital Clínic de Barcelona. Estos autores uti- binación con inhibidor de mTOR para superar este
lizan inducción fundamentalmente con anticuerpos fenómeno. Otros sugieren la eliminación del inhibidor
de calcineurina a partir de
anti-CD25 (en algunos
La pauta de inmunosupresión
los tres meses postrasplancasos, con rATG), este. En cualquier caso, estas
teroides, MMF o MPS
más utilizada y recomendada
pautas no parecen la mejor
e introducción diferida
para el trasplante renal simple
alternativa para estrategias
a partir del quinto día
old for old consiste en inducción
de old for old.
después del trasplante de
sirolimus o everolimus
con anticuerpos antilinfocitarios,
Hasta la actualidad, la úpara reducir el efecto del
dosis reducidas de tacrolimus
nica pauta inmunosupreinhibidor de mTOR soo ciclosporina, MMF o MPS
sora libre de inhibidores
bre el agravamiento de
y retirada rápida de esteroides.
de la calcineurina que ha
la recuperación de la nedemostrado una eficacia
crosis tubular aguda. Los
inhibidores de mTOR presentan evidentes ventajas equivalente a la cuádruple terapia con basiliximab, cirespecto a los inhibidores de la calcineurina en cuan- closporina a dosis plenas, MMF y esteroides es la basato a preservación de la función renal y perfil cardio- da en belatacept. Actualmente existen ensayos clínicos
vascular (Tabla 2). Incluso existen evidencias experi- en fase III para evaluar belatacept como alternativa a
mentales que sugieren un potencial renoprotector de ciclosporina en estrategias de old for old.
los inhibidores de mTOR en aquellas situaciones en
que existe activación de los mecanismos de hipertrofia renal, como ocurre en la nefropatía diabética y la
reducción de masa renal.
La combinación de inhibidores de mTOR con inhibidores de la calcineurina (especialmente con ciclospori-
Josep M. Cruzado
Servei de Nefrologia
Hospital Universitari de Bellvitge, Barcelona
BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008
Para el trasplante renal dual, la combinación de ciclosporina, MMF y esteroides ofrece
excelentes resultados y permite la retirada de esteroides a partir del sexto mes después
del trasplante. Probablemente, podrían obtenerse resultados similares con inducción con
anticuerpos antilinfocitarios, dosis reducidas de tacrolimus o ciclosporina, MMF o MPS y
retirada rápida de esteroides. Esta pauta es la más utilizada y la más recomendada para
el trasplante renal simple old for old. Su objetivo sería reducir la nefrotoxicidad mediante
la minimización del inhibidor de la calcineurina y retirar uno de los fármacos que mayor
morbilidad ocasiona en el paciente añoso, el esteroide. El uso de los inhibidores de mTOR
en el paciente añoso desde el inicio está limitado por su efecto negativo sobre la recuperación de la necrosis tubular aguda, más que por su falta de eficacia. Las alternativas serían
su introducción diferida bajo cobertura con anticuerpos antilinfocitarios o la conversión a
partir de los 3-6 meses postrasplante. Sin embargo, no existe ninguna evidencia de que
ello suponga una ventaja para la supervivencia del injerto o la del paciente añoso.
9
TE M A A REV IS IÓN
Trasplante autólogo de células
madre para el tratamiento
de la enfermedad de Crohn
BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008
Enfermedad de Crohn
La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria crónica intestinal caracterizada por períodos de remisión y de actividad clínica que pueden
cursar con dolor abdominal, diarrea, fiebre, náuseas
y vómitos, pérdida de peso y enfermedad perianal,
entre otras manifestaciones. La enfermedad puede
afectar de manera segmentaria y discontinua a cualquier tramo del tubo digestivo, desde la boca hasta
el ano, y afecta mayoritariamente a adultos jóvenes.
La etiología de la enfermedad no está del todo establecida, pero se ha sugerido que aparece en individuos genéticamente predispuestos que presentan
una respuesta inmunológica anómala a antígenos
desconocidos (probablemente ambientales, infecciosos y de la propia flora intestinal del individuo)
que desemboca en una respuesta inmunológica aberrante que se perpetúa en el tiempo. La enfermedad
es progresiva y, con el tiempo, la mayoría de pacientes desarrollan complicaciones, como estenosis
de la luz intestinal y/o fístulas, que obligan a uno o
varios tratamientos quirúrgicos. Los pacientes con
enfermedad de Crohn tienen una peor calidad de
vida y una discreta disminución de la esperanza
de vida respecto a la población general. Además,
el trastorno tiene consecuencias muy importantes
en la vida familiar y laboral, con una disminución
significativa de la productividad y unos costes económicos importantes, relacionados sobre todo con
las hospitalizaciones y la cirugía.
10
El tratamiento médico de la enfermedad de Crohn incluye corticoides, inmunomoduladores (azatioprina,
mercaptopurina, metotrexato) y agentes biológicos
antifactor de necrosis tumoral alfa (infliximab, adalimumab). Estos fármacos actúan contra la inflamación y ayudan a controlar los signos y los síntomas de
la enfermedad, pero no son curativos. Los objetivos
actuales del tratamiento de la enfermedad de Crohn
incluyen la inducción rápida y el mantenimiento de la
remisión, en un intento de producir una cicatrización
de la mucosa, evitar complicaciones y ofrecer a los
pacientes una buena calidad de vida que les permita
compaginar el hecho de sufrir una enfermedad crónica con su vida personal, familiar, social y laboral.
A pesar de la eficacia de los fármacos utilizados
para el tratamiento de la enfermedad de Crohn,
una proporción significativa de pacientes continúan requiriendo tratamiento quirúrgico, otros
presentan efectos adversos graves derivados de la
medicación y otros son refractarios o intolerantes
a la terapia médica disponible. Todo eso hace que
sea necesaria la búsqueda de terapias más eficaces,
especialmente para aquellos pacientes
con enfermedad grave refractaria.
Trasplante
de células madre
El trasplante autólogo de células madre se ha propuesto como tratamiento
innovador de la enfermedad de Crohn grave refractaria y también de otras enfermedades de carácter autoinmune, como la artritis reumatoide,
la esclerodermia, el lupus eritematoso sistémico o la
esclerosis múltiple, entre otras. En el caso de la enfermedad de Crohn, esta aproximación terapéutica
proviene de los buenos resultados obtenidos en el
control de la enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn y una neoplasia asociada después
del trasplante autólogo o alogénico de médula ósea.
Aunque la experiencia clínica es muy limitada, esta
aproximación terapéutica se ha mostrado eficaz y
segura. Hasta el momento se han publicado los resultados obtenidos en un total de 23 pacientes con
enfermedad de Crohn grave y refractaria al tratamiento convencional. La serie más larga, publicada
por la Universidad de Chicago, incluyó un total de
12 pacientes con enfermedad de Crohn activa. Después de una media de seguimiento de 18,5 meses,
11 de los 12 pacientes mantienen la remisión clínica conseguida después del trasplante sin ningún
tratamiento de mantenimiento. Recientemente,
se han publicado cuatro casos más procedentes de
la Universidad de Milán. En esta serie, después
de una media de seguimiento de 16,5 meses, tres de
los cuatro pacientes mantienen la remisión clínica
y endoscópica, observándose además el cierre completo de todas las fístulas y sin requerimiento de
tratamiento médico. En ninguno de los casos publicados hasta el momento se han descrito infecciones
graves o muerte asociadas al trasplante.
No existen datos en la literatura de pacientes tratados con trasplante alogénico de la médula ósea
primariamente por su enfermedad de Crohn, pero
sí que hay un total de 14 casos reportados de pacientes con enfermedad de Crohn que han recibido
un trasplante alogénico para otras indicaciones. De
estos 14 pacientes, 11 alcanzaron la remisión clínica de su enfermedad de Crohn después de una media de seguimiento de siete años. Con esta aproximación terapéutica se observaron dos fallecimientos
relacionados con el trasplante.
Estudio ASTIC
Se ha sugerido que la eficacia del trasplante podría explicarse en parte por la utilización de ciclofosfamida (fármaco que ha demostrado eficacia
en la inducción de la remisión de la enfermedad
de Crohn) y de filgrastim (G-CSF; fármaco que
reequilibra la respuesta Th1/Th2 hacia Th2) durante la fase de movilización del trasplante, y que
no serían necesarios el acondicionamiento y el
T E M A A R EV I S I Ó N
PUNTOS CLAVE
·
La enfermedad de Crohn es una enfermedad inflamatoria crónica intestinal caracterizada
por períodos de remisión y de actividad clínica que pueden cursar con dolor abdominal,
diarrea, fiebre, náuseas y vómitos, pérdida de peso y enfermedad perianal.
·
La enfermedad de Crohn es progresiva y, con el tiempo, la mayoría de pacientes desarrolla
complicaciones. Además, los pacientes con enfermedad de Crohn tienen una peor calidad de vida y una discreta disminución de la esperanza de vida respecto a la población
general.
·
El tratamiento médico de la enfermedad de Crohn incluye corticoides, inmunomodulado-
res (azatioprina, mercaptopurina, metotrexate) y agentes biológicos antifactor de necrosis
tumoral alfa (infliximab, adalimumab) que ayudan a controlar los signos y los síntomas de
la enfermedad, pero no son curativos.
·
El trasplante autólogo de células madre se ha propuesto como tratamiento innovador
de la enfermedad de Crohn grave y, aunque la experiencia clínica es muy limitada, esta
aproximación terapéutica se ha mostrado eficaz y segura, y abre nuevas expectativas para
aquellos pacientes con enfermedad de Crohn refractaria.
·
El estudio ASTIC es un estudio europeo que tiene como objetivo comparar la eficacia del
trasplante autólogo precoz o tardío de células madre para el control de pacientes con enfermedad de Crohn refractarios al tratamiento convencional.
terminado el acondicionamiento, se realiza la infusión de la células CD34+ve.
El objetivo principal del estudio es evaluar la eficacia
de la movilización de células madre hematopoyéticas
seguida de inmunoablación y trasplante autólogo de
células madre, comparada con la eficacia de la movilización de células madre hematopoyéticas seguida
de la mejor práctica clínica en pacientes con enfermedad de Crohn. El objetivo principal será evaluar
la proporción de pacientes en remisión al año de la
aleatorización, utilizando unos criterios estrictos de
remisión, que incluyen un mínimo de tres meses
de inactividad de la enfermedad sin corticoides y sin
fármacos inmunomoduladores y ausencia de erosiones o úlceras en la ileocolonoscopia. Los pacientes
incluidos en el estudio serán seguidos durante un
período de dos años y se evaluará la proporción de
pacientes en cada uno de los grupos que mantengan
un estado de «potencial curación de la enfermedad»,
definida como un mínimo de seis meses de inactividad clínica sin corticoides o fármacos inmunomoduladores, sin lesiones mucosas en la endoscopia ni
evidencia de enfermedad en el intestino delgado mediante técnicas radiológicas de imagen.
Elena Ricart
Departament de Gastroenterologia
IMDM, Hospital Clinic, Barcelona
BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008
trasplante posteriores para conseguir esta eficacia. Para responder a esta pregunta, se ha puesto
en marcha un estudio europeo abierto, aleatorizado y multicéntrico, el estudio ASTIC (Autologous Stem Cell Trasplantation for Crohn’s Disease), en el cual participa el Hospital Clínic de
Barcelona. En este estudio está previsto incluir a
48 pacientes con la enfermedad de Crohn activa
refractaria al tratamiento médico, incluyendo corticoides, inmunomoduladores y terapia biológica, y
en los cuales, bien por la extensión de la enfermedad
o por su localización (por ejemplo, enfermedad de
Crohn del esófago), no sea posible realizar un tratamiento quirúrgico. En este estudio, la fase de movilización consiste en la administración de ciclofosfamida 2 g/m2 durante dos días consecutivos, seguida de filgrastim (G-CSF) 10 μg/kg, cinco días más
tarde y diariamente hasta el último día de la leucoaféresis. La leucoaféresis tiene como objetivo conseguir
3-8 x 106 CD34+/kg. Una vez finalizada la fase
de movilización, los pacientes son aleatorizados
a trasplante precoz (cuatro semanas después de la
movilización) o a trasplante tardío (54 semanas
después de la movilización). La fase de acondicionamiento se realiza con ciclofosfamida, 200 mg/kg
(50 mg/día durante cuatro días consecutivos), globulina antitimocítica (ATG) 2,5 mg/kg/día y metilprednisolona, 1 mg/kg durante tres días, empezando al tercer día de la ciclofosfamida. Una vez
11
TE M A A REV IS IÓN
Búsqueda de la huella
de la tolerancia: ¿qué pacientes
no rechazarán el trasplante?
liza el término tolerancia operacional
para referirse a aquellos receptores
que no rechazan sus injertos en ausencia de inmunosupresión.
BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008
Se han descrito varias estrategias capaces
Pese a los enormes avances acaecidos en los últimos de inducir tolerancia en modelos animales. Sin embargo, en la mayor parte
tiempos, la inmunosupresión disponible en la actualidad de los casos, éstas no han sido útiles en
sigue poseyendo importantes efectos adversos. humanos. No obstante, la tolerancia
De ahí el interés en conocer los mecanismos, puede ocurrir espontáneamente en humanos bajo tratamiento inmunosuprelos marcadores biológicos y las posibles estrategias sor convencional, siendo el trasplante
para conseguir la denominada tolerancia operacional, hepático la situación clínica en que esto
en la que el organismo del paciente trasplantado, a pesar ocurre con mayor frecuencia (20%).
Por ello, el desarrollo de marcadores
de no recibir una terapia inmunosupresora, que permitan identificar a los pacientes
no rechaza el injerto. que pueden ser sometidos a una retirada
exitosa de la IS se ha convertido en un
objetivo fundamental de la investigaINTRODUCCIÓN
Los avances en la inmunosupresión (IS), el uso de ción en trasplante de órganos. Para una mejor comprensoluciones de preservación, la técnica quirúrgica y el sión de este problema, a continuación se describen algumanejo médico postrasplante han mejorado drástica- nos mecanismos básicos en el reconocimiento inmune
del aloinjerto y conceptos
mente el pronóstico del
que permiten comprender
La prevalencia de tolerancia
trasplante de órganos sólicómo la tolerancia puede
dos desde sus inicios hasta
operacional hallada en pacientes
desarrollarse en el receptor
nuestros días. No obstancon trasplante hepático
de órganos sólidos; se deste, la supervivencia a largo
e inmunosupresión convencional
cribirá la experiencia clínica
plazo de los injertos sigue
actualmente publicada en
siendo insatisfactoria, en
es de aproximadamente el 20%.
tolerancia y su inducción,
buena medida debido al
desarrollo de rechazo crónico y a la recidiva de la en- así como algunas lecciones recientes en el reconocimiento
fermedad de base (fundamentalmente la recidiva de la de sujetos inmunotolerantes.
infección por el virus de la hepatitis C en el trasplante
RECONOCIMIENTO DEL ALOINJERTO
hepático).
Las células T tienen un papel crítico en el reconoLa otra cara del problema es que la IS hoy dispo- cimiento del injerto y el desarrollo de rechazo, al
nible tiene importantes efectos adversos, lo cual establecer una respuesta antígeno-específica. Este remuchas veces limita su uso, la función del injerto, conocimiento se establece mayoritariamente por dos
la calidad de vida del paciente y su supervivencia. vías: la directa y la indirecta.
Es evidente la potencial ventaja que representaría
la aceptación de un órgano trasplantado sin re- La vía directa consiste en la activación de las células T
querir del uso de IS. Este fenómeno, denominado naïve y de memoria central del receptor mediante la
tolerancia inmunológica, descrito por primera vez interacción del receptor TCR (T cell receptor) con el
en modelos animales en 1953 por Medawar y co- complejo mayor de histocompatibilidad (CMH)/péplaboradores, se define como un estado de no reac- tido expresado en las células presentadoras de antígeno
tividad específico para un conjunto de antígenos (CPA) del donante.
o aloinjerto que no depende de la administraEn la vía indirecta, el recoEn los trasplantados renales, la
ción de IS y no comtolerancia operacional es un fenómeno nocimiento se efectúa mepromete las respuestas
diante la interacción del
poco documentado e infrecuente.
inmunes dirigidas contra
CMH/péptido del recepotros antígenos. Así, un
tor con el receptor TCR
sujeto puede desarrollar tolerancia frente a un injer- del receptor; ésta es la vía habitualmente utilizada por
to dado pero rechazar otro con características anti- el sistema inmunitario al ser confrontado con patógénicas diferentes. En la práctica clínica, demostrar genos.
la especificidad de la respuesta aloinmune trasplantando un segundo injerto es obviamente inviable y Aunque es materia de controversia, la vía directa
12
no se han validado todavía biomarcadores específi- parece desempeñar un papel más importante en el
cos del estado de tolerancia. Por esta razón, se uti- rechazo agudo, mientras que la vía indirecta parece
T E M A A R EV I S I Ó N
MECANISMOS
DE DESARROLLO DE TOLERANCIA
EN MODELOS EXPERIMENTALES
Existen numerosas estrategias capaces de inducir tolerancia en modelos experimentales, los cuales han
sido desarrollados fundamentalmente en roedores.
Estas estrategias inducen tolerancia de dos formas:
tolerancia central o tolerancia periférica.
La tolerancia central es aquella en la que se impide
la generación de nuevos linfocitos alorreactivos a nivel tímico mediante la inducción de un quimerismo
hematopoyético en el receptor. Al transfundir médula ósea del donante del órgano trasplantado, puede
conseguirse la repoblación del timo del receptor por
células presentadoras de antígenos del donante, las
cuales inducen apoptosis en los linfocitos del receptor que reconozcan complejos CMH/péptido con
alta afinidad (proceso denominado selección negativa), con lo que se eliminan los linfocitos potencialmente alorreactivos. Una limitación de esta estrategia es que requiere un condicionamiento agresivo,
muchas veces mieloablativo, del receptor.
abandonar el tratamiento (de manera accidental o
bajo supervisión médica en el contexto de complicaciones infecciosas o neoplásicas). Esto se ha observado fundamentalmente en el trasplante hepático (TH)
y, en menor medida, en el trasplante renal (TR).
Los primeros casos de tolerancia en TH fueron comunicados hace 15 años por Starlz, quien describió a seis
pacientes no adherentes al uso de IS con bioquímica
hepática normal, incluso varios años después del TH.
Posteriormente se ha publicado la experiencia de varios centros que han instaurado protocolos de retirada
de la IS en pacientes seleccionados, lo que ha permitido extraer información valiosa. En términos globales,
la prevalencia de tolerancia en pacientes con TH e IS
convencional es de aproximadamente el 20%.
La incidencia de rechazo celular agudo durante la retirada supervisada de la IS es alta, pero los episodios
suelen ser leves y mejoran con la reinstauración de
la IS (previa a la retirada), siendo infrecuente que
requieran bolos de esteroides. Asimismo, es muy inhabitual que el fracaso de la retirada se manifieste
como un rechazo crónico. Resulta interesante el hecho de que la retirada de la IS en pacientes con TH y
reinfección por el virus de la hepatitis C parece estar
asociada a una estabilización o mejoría de la fibrosis
hepática, lo cual convertiría a este grupo de pacientes
en especiales beneficiarios de esta estrategia.
La tolerancia periférica actúa en parte mediante el
desarrollo de linfocitos T reguladores (Treg), los cuales impiden la función de los linfocitos alorreactivos.
Además, los Treg son capaces de autoperpetuarse e En el caso de los pacientes con TR, se cuenta con
inducir su fenotipo a otros linfocitos naïve. En estos menos información, debido a que la tolerancia opemodelos, la ocurrencia de rechazo o tolerancia parece racional es un evento infrecuentemente detectado en
estos pacientes. El doctor
depender del equilibrio
Soulillou, de Nantes, ha
entre la actividad de linEl desarrollo de estrategias para
publicado recientemente
focitos T efectores y Treg.
conseguir
la
tolerancia
operacional
una serie de 10 pacientes
En teoría, la inducción
en
humanos
se
encuentra
con TR y fenotipo tolede tolerancia periférica
rante. Algunas caractesería la estrategia prefeaún en fase experimental.
rísticas de estos pacientes
rente para una potencial
son: 1) la IS siguió un
aplicación clínica, debido
a su menor agresividad en comparación con las estra- protocolo de retirada lenta, de hasta cuatro años; 2) la
tegias inductoras de tolerancia central. Existen du- edad promedio de los donantes fue menor (25 años)
das, sin embargo, sobre si es posible inducir toleran- que la de los pacientes trasplantados, lo que sugiere que
cia periférica a los aloinjertos humanos, debido fun- la calidad del injerto es un factor que favorece el desadamentalmente a la refractariedad de los linfocitos rrollo de tolerancia, y 3) aparentemente, el desarrollo
con fenotipo de memoria a ser «tolerizados» con los de tolerancia no garantiza la estabilidad de la función
tratamientos actualmente disponibles. Cabe señalar renal, puesto que dos de los pacientes experimentaron
que los linfocitos con fenotipo de memoria represen- un deterioro de la filtración glomerular durante el setan el 50% del repertorio linfocitario en humanos guimiento a largo plazo (no obstante, sólo uno de ellos
mostró evidencias histológicas de rechazo crónico).
adultos sometidos a este tipo de tratamientos.
DESARROLLO DE TOLERANCIA
EN RECEPTORES DE ÓRGANOS SÓLIDOS
TRATADOS CON INMUNOSUPRESIÓN
CONVENCIONAL
En el trasplante clínico, la mayor parte de la experiencia acumulada con pacientes operacionalmente
tolerantes corresponde a receptores tratados con IS
convencional que se detectaron como tolerantes al
ESTRATEGIAS
DE INDUCCIÓN DE TOLERANCIA
EN EL TRASPLANTE CLÍNICO
Se han desarrollado múltiples modelos de inducción de
tolerancia en animales, basados tanto en la inducción
de tolerancia central como de tolerancia periférica,
pero la mayor parte de ellos han fracasado cuando han
sido utilizados en humanos y otros primates. Reciente-
BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008
estar involucrada fundamentalmente en el desarrollo
de rechazo crónico.
13
TE M A A REV IS IÓN
mente, se han descrito los resultados de una estrategia genes diferencialmente expresados entre pacientes Tol y
basada en la inducción de quimerismo mixto en tras- no-Tol, los cuales permitieron identificar correctamente
al 92% de los pacientes en
plante renal, mediante la
un estudio de validación
administración de méduEs posible distinguir a los pacientes
cruzada. Por otro lado,
la ósea del donante, tanto
tolerantes de aquellos que no lo son
los pacientes tolerantes
en situación de identidad
se caracterizaron por una
HLA entre el donante
a partir de muestras de sangre
mayor frecuencia de céluy el receptor como en
periférica, lo que abre las puertas
las CD4+CD25+Foxp3+,
los casos de disparidad
al desarrollo de pruebas
CD4+CD25+CD62Lhigh
HLA parcial. Esta estrategia se basa en la utilización
y γδTCR+. Además, tamde diagnóstico de tolerancia
de un condicionamiento
bién la relación entre cécon aplicación clínica.
enérgico del receptor con
lulas Vδ1/Vδ2 γδTCR+
regímenes no mieloablafue mayor en los pacientes
tivos. Por ejemplo, en el estudio de Sachs y colabo- tolerantes. Estos estudios son todavía preliminares, y es
radores (que evaluó cinco casos con disparidad HLA preciso llevar a cabo estudios adicionales que validen
parcial), el condicionamiento incluyó ciclofosfamida prospectivamente los biomarcadores identificados. De
pretrasplante (días -5 y -4), anticuerpos monoclonales todos modos, la constatación de que es posible distinanti-CD2 (días -1, 0 y 1), rituximab (días -7 y -2), guir a los pacientes tolerantes de aquellos que no lo son,
prednisona (días 0 a 10) y ciclosporina más irradiación utilizando tan sólo muestras de sangre periférica, abre las
tímica (día -1). Los resultados son prometedores, aun- puertas al desarrollo futuro de pruebas diagnósticas de
que la experiencia es aún muy limitada (se han des- tolerancia con aplicación clínica.
crito únicamente cinco receptores renales con disparidad HLA). Es importante resaltar que si bien esta estrategia se basa en los protocolos inductores de quimerismo mixto desarrollados en animales, su mecanismo
de acción en humanos no se conoce con exactitud (por
ejemplo, el quimerismo en humanos desaparece rápiCONCLUSIONES
damente, mientras que se mantiene indefinidamente
Existen en la actualidad estrategias teen roedores). Por estos motivos, y teniendo en cuenta
rapéuticas capaces de inducir tolerancia
la agresividad del condicionamiento del receptor, este
en receptores humanos seleccionados.
tipo de estrategias debe considerarse todavía como experimental.
Sin embargo, la experiencia es aún escasa y el condicionamiento implica riesgos
DETECCIÓN DE PACIENTES
no completamente evaluados.
OPERACIONALMENTE TOLERANTES
El desarrollo de un método de detección certera de
En los últimos años se ha acumulado
los pacientes que pueden ser potencialmente soexperiencias con receptores renales y,
metidos a un protocolo de retirada de la IS sin que
sobre todo, con trasplantados hepátidesarrollen un rechazo sería una herramienta de incos que desarrollan «espontáneamente»
calculable valor en el manejo de estos pacientes y
tolerancia operacional en el contexto de
constituye uno de los objetivos más preciados en la
investigación en inmunología del trasplante. En ese
tratamiento con IS convencional.
sentido, se han dado algunos pasos importantes.
Hoy en día se están desarrollando herraRecientemente, Brouard y colaboradores han determientas diagnósticas para identificar a
minado que el patrón de expresión génica en sangre
estos pacientes espontáneamente toleperiférica (determinado por microarrays y validado
rantes. Estas herramientas serán fundapor qPCR) de 33 genes permite distinguir entre pamentales para comprender mejor cómo
cientes tolerantes y aquellos con rechazo crónico con
se desarrolla el estado de tolerancia en
el 99 y el 86% de especificidad, respectivamente.
humanos.
También recientemente, y esta vez en pacientes con TH,
nuestro grupo ha publicado un estudio en el que comparamos la expresión génica de células mononucleares
de sangre periférica y el inmunofenotipo evaluado por
citometría de flujo de 16 pacientes operacionalmente tolerantes (Tol), de 16 pacientes en los cuales el protocolo Carlos Benítez, Alberto Sánchez Fueyo
de retirada fracasó por el desarrollo de un rechazo celular Unitat de Trasplantament Hepàtic
agudo (no-Tol) y de 10 sujetos sanos. Se identificaron 628 Hospital Clínic, Barcelona
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BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008
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14
O CAT T / ACT U A L I D A D
Firma de un acuerdo de colaboración
en materia de donación y trasplante entre la OCATT
y el Col·legi Oficial de Farmacèutics de Tarragona
La decisión de donar órganos y tejidos es un proceso
cuya responsabilidad recae en cada persona cuando
puede decidir en vida, y si tiene dudas, debe tener la
posibilidad de informase. El Departament de Salut,
a través de la Organització Catalana de Trasplantaments (OCATT), tiene la obligación de informar a
los ciudadanos de esta necesidad, y para ello cuenta,
sobre todo, con personas y profesionales del ámbito
de la salud. Estas personas y profesionales, algunos
no relacionados directamente con el trasplante, deben adquirir los conocimientos adecuados para transmitirlos con claridad y exactitud a las personas que
los soliciten.
Los colectivos de primera línea de la salud son indudablemente los médicos de atención primaria
y los farmacéuticos de las oficinas de farmacia. Desde
los organismos responsables y directamente relacionados con el trasplante, debemos solicitar su apoyo
en tres fases: 1) solicitar su colaboración; 2) averiguar
cuáles son sus creencias, sus conocimientos y sus necesidades de formación, con la finalidad de ser unos
buenos formadores de nuestros ciudadanos, y 3) iniciar la colaboración activa de transmisión de conoci-
mientos a la población, con las herramientas y materiales adecuados, según los resultados de la consulta.
Por este motivo, el CatSalut, a través de su gerencia
territorial en las Terres de l’Ebre, ha favorecido y liderado que la OCATT, por un lado, y el Col·legi Oficial de Farmacèutics de Tarragona, por otro, firmen
un acuerdo de colaboración y pongan en marcha este
proceso, empezando por el estudio de las «actitudes
y creencias hacia la donación y el trasplante de órganos y tejidos entre los farmacéuticos de las oficinas
de farmacia de las regiones sanitarias de Camp de
Tarragona y Terres de l’Ebre».
El estudio ha sido presentado en el Centre d’Estudis
d’Opinió y devuelto con un informe favorable. Sus
objetivos son: 1) evaluar el conocimiento y captar
información sobre la donación y el trasplante de
órganos y tejidos de los farmacéuticos de las oficinas de farmacia, así como determinar las fuentes de
consulta de que disponen; 2) conocer las actitudes
y las creencias hacia la donación y el trasplante de
órganos y tejidos de estos profesionales; 3) valorar la
posibilidad de efectuar intervenciones en las oficinas
de farmacia dirigidas a promover activamente la donación y el trasplante de órganos y tejidos en nuestro
entorno, y 4) valorar la disponibilidad de los farmacéuticos de las oficinas de farmacia para desarrollar
intervenciones dirigidas a promover activamente la
donación y el trasplante de órganos y tejidos. Con
los resultados de este estudio, y siempre dentro
del marco de colaboración mencionado, se pondrán
en marcha las medidas más adecuadas para conseguir
los objetivos fijados.
Una producción cinematográfica
CATALANA aborda de forma exquisita
el tema de la donación de órganos
El año pasado se estrenó la película «Lo mejor de mí», un filme realizado dentro del marco del proyecto «Ópera prima», que apoya las primeras creaciones de los estudiantes de la Escola Superior de Cinema
i Audiovisuals de Catalunya (ESCAC). La película, dirigida por Rosa
Aguilar, narra una hermosa historia de amor en la que se trata con arte
y realidad la donación y el trasplante de órganos. Para la redacción del
guión los realizadores contaron con la colaboración de profesionales
del trasplante del Hospital Clínic de Barcelona, así como de asociaciones de personas trasplantadas. La película ha recibido el premio a
la Mejor Interpretación Femenina y el premio de la crítica Boccalino
d’Oro a la Mejor Película (ambos del Festival de Locarno, 2007) y ha
sido seleccionada para la Sección Oficial de Seminci, del año 2007,
así como para el Festival Internacional de Cine de Palm Springs del
año 2008.
BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008
El trasplante es una terapéutica que salva muchas vidas
o mejora su calidad. Actualmente se pueden trasplantar órganos, tejidos y células, pero, a diferencia de otros
tratamientos, el trasplante precisa de la generosidad, el
altruismo y la solidaridad de la sociedad. Las listas de
espera para trasplante son largas, y pese a la notoria solidaridad que se aprecia en Cataluña (destacable a nivel
global), no tenemos suficientes órganos y tejidos para
reducirlas.
15
O C AT T
Día del trasplante. Premios Carles Margarit
presidente, recibió el premio. El
otro reconocía la labor humanitaria y fue concedido a la Dra.
Rosa Deulofeu, directora de la
OCATT, por su labor durante los inicios de la Organizació
en los años ochenta y por su dedicación a un modelo organizativo de donación y trasplante en
Cataluña, que después se extendería al resto del Estado.
Una parte del grupo de Cataluña que asistieron al acto; el Dr. J.M. Sabaté, Director de CatSalut,
y el Dr F. Cordon, Director del Àrea de Serveis i Qualitat de CatSalut
El 27 de febrero tuvo lugar el Día Nacional del Trasplante, organizado por la Federación Nacional de
Enfermos y Trasplantados Hepáticos, a la cual se
sumaron numerosas asociaciones de pacientes trasplantados de todo el Estado, entre ellos el Club de
Trasplantats Hepàtics de Catalunya y la Associació
de Malalts Renals de Catalunya (ADER).
En el discurso de agradecimiento,
la Dra. Deulofeu recordó que los
inicios de la organización del trasplante en Cataluña fueron posibles gracias al esfuerzo y la iniciativa de muchos profesionales.
El día 27 de febrero, pues, con la adjudicación del
premio Carles Margarit a la mejor labor humanitaria, se premió también la iniciativa y el esfuerzo de
todas y cada una de las personas que pusieron en
marcha la organización de la donación y el trasplante
en Cataluña.
Con este motivo, se celebró un acto en el Ministerio
de Sanidad y Consumo, donde estuvieron presentes coordinadores de trasplante, profesionales de los
equipos quirúrgicos del trasplante, miembros de la
OCATT y directivos del Hospital Universitari Vall
d’Hebron y de CatSalut.
16
Uno de los galardones era un reconocimiento a la
labor científica y lo recibió la Sociedad Española de
Trasplante Hepático. El Dr. Evaristo Varó, como
Publicación periódica de la Organització Catalana
de Trasplantaments y de la Societat Catalana de
Trasplantament
DIRECCIÓN: Frederic Oppenheimer y Rosa Deulofeu
COMITÉ DE REDACCIÓN: María Jesús Félix, Frederic
Oppenheimer y Rosa Deulofeu
SECRETARIA DE REDACCIÓN: Marga Sanromà
CONSEJO EDITORIAL: Jeroni Alsina, Antonio
Caralps, Juan Carlos García-Valdecasas,
Josep Lloveras, Vicens Martínez-Ibáñez,
Jaume Martorell, Eulàlia Roig, Ricard Solà,
Josep M. Grinyó, María Antonia Viedma
y Jordi Vilardell
La Dra. Deulofeu recibe el premio Carles Margarit de manos
de la viuda y el hijo de Carles Margarit
EDITOR: Adolfo Cassan
Depósito legal: B-12901-1999
BUTLLETÍ TRASPLANTAMENT • MARZO 2008
En el marco de la celebración de este día, y coincidiendo con el 24 aniversario del primer trasplante
hepático del Estado, realizado en Barcelona, tuvo
lugar la entrega de los primeros galardones Carles
Margarit, en homenaje a este médico catalán, pionero del trasplante hepático en el Estado, que perdió la vida en el año 2005, en las montañas de la
Cerdaña.
CoordinacióN: Pablo Stajnsznajder
REVISIÓN LINGÜÍSTICA
Y TRADUCCIÓN: Àngels Gayetano
MAQUETACIÓN: Carme Pont
ProduccióN: Letramédica scp.
Correo electrónico: [email protected]
REDACCIÓN, SUSCRIPCIONES
Y CORRESPONDENCIA:
Fundació Catalana de Trasplantament
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08008 Barcelona
Tel.: 93 200 33 71 Fax: 93 200 48 45
web: www.fctransplant.org
Patrocinado por la Fundació Catalana de
Trasplantament, con el soporte económico
de Astellas. Se autoriza la reproducción
citando la procedencia.
Butlletí de Trasplantament no comparte
necesariamente las opiniones que publica.